Πληροφορίες

Πώς κατανέμονται οι υποδοχείς νευροδιαμορφωτών;

Πώς κατανέμονται οι υποδοχείς νευροδιαμορφωτών;


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ανεξάρτητα από το πού, πότε και πώς απελευθερώνονται οι νευροδιαμορφωτές, τελικά ανιχνεύονται από μερικούς υποδοχείς στη μεμβράνη ενός νευρώνα-στόχου (συνήθως υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G)

Οι υποδοχείς νευροδιαβιβαστών τυπικά κατανέμονται στον δενδρίτη και το σώμα ενός νευρώνα (και μόνο περιστασιακά στον άξονα):

  • σε διεγερτικές συνάψεις (πιο απομακρυσμένες)
  • σε ανασταλτικές συνάψεις (πιο εγγύς)

Ισχύει αυτός ο βασικός κανόνας και για τους νευροδιαμορφωτικούς υποδοχείς:

  • διεγερτικός → πιο απομακρυσμένος
  • ανασταλτικό → πιο εγγύς

Και είναι ομαδοποιημένα (όπως κανάλια ιόντων με συνδέτες σε συνάψεις);


Πώς κατανέμονται οι υποδοχείς νευροδιαμορφωτών; - Βιολογία

Όταν ξεκίνησα αυτήν τη σελίδα, προσπαθούσα να απαντήσω το ερώτημα :
"Πού βρίσκονται οι νευροδιαμορφωτικοί υποδοχείς; Βρίσκονται μέσα στη συναπτική σχισμή ή έξω από αυτήν;".
Αν και δεν έχω διαβάσει ακόμη όλα τα έγγραφα των οποίων τους συνδέσμους έχω συλλέξει, είναι αρκετά σαφές ότι οι υποδοχείς των νευροδιαμορφωτών βρίσκονται εξω απο η συναπτική σχισμή. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία για
CRH Receptor και
CRH & ενισχυτής σεροτονίνης .

Η αναζήτηση στο Google για "υποδοχείς νευροδιαμορφωτών" απέδωσε 2,460,000 χτυπά.

Κανένας από τους τίτλους των πιθανώς σχετικών επιτυχιών από τις τέσσερις πρώτες σελίδες δεν ανέφερε τη θέση της σύναψης, αλλά οι περιλήψεις ή τα ίδια τα άρθρα μπορεί:


Η στρωτή κατανομή και η μεταγεννητική ανάπτυξη των υποδοχέων νευροδιαμορφωτών και νευροδιαβιβαστών στον οπτικό φλοιό της γάτας (Goog) - 1986

Διατίθεται μόνο περίληψη στο διαδίκτυο.


Διαφορική κατανομή λειτουργικών υποδοχέων για νευροτροποποιητές που προκαλούν βραχυπρόθεσμη ετεροσυναπτική πλαστικότητα σε Απλυσία Αισθητηριακοί νευρώνες (Goog) - 1996

PDF πλήρους μήκους διαθέσιμο online δωρεάν.


Neuromodulation and Neural Plasticity (Goog) - 1998

Σύντομη φοιτητική εργασία.
Πιθανές νέες λέξεις αναζήτησης: "νευροδιαμορφωτική σύναψη
".
«Η νευροτροποποίηση του μετασυναπτικού νευρώνα δεν εξαρτάται τόσο από τον νευροδιαβιβαστή όσο από τον υποδοχέα στον οποίο συνδέεται, που ονομάζεται μεταβοτροπικός υποδοχέας.
"
«Ενώ η διευκόλυνση είναι μια αύξηση της μετασυναπτικής δραστηριότητας που συνοδεύεται από αυξημένη μετάδοση νευροδιαμορφωτών, η συνήθεια είναι μια μείωση της μετασυναπτικής απόκρισης που συνοδεύεται από μειωμένη απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή από τον προσυναπτικό νευρώνα.
"
Το σχόλιό μου:
Τουλάχιστον μία αναφορά που μπορεί να είναι ενδιαφέρουσα.

Ρύθμιση της αποτελεσματικότητας των υποδοχέων νευροτροποποιητών - επιπτώσεις για την πλαστικότητα ολόκληρου του νευρώνα και τη συναπτική πλαστικότητα (Goog) - 2003

Πλήρες PDF διαθέσιμο στο διαδίκτυο δωρεάν.


Οι νευροδιαμορφωτές ελέγχουν την πολικότητα της συναπτικής πλαστικότητας που εξαρτάται από τον χρονισμό της ακίδας (Goog) - 2007

Πλήρες μήκος HTML διαθέσιμο online δωρεάν.

Neuron - Pull-Push Neuromodulation of LTP and LTD Επιτρέπει την αμφίδρομη συναπτική κλιμάκωση που προκαλείται από την εμπειρία στον οπτικό φλοιό (Goog) - 2012

Αναζήτηση στο Google για Η «σύναψη νευροδιαμορφωτικών υποδοχέων» απέδωσε 1.440.000 χτυπά.

Πολλές ήταν επαναλήψεις αυτών που αναφέρονται παραπάνω. Οι νέες δυνατότητες ήταν:

Διαφορική ρύθμιση νεοφλοιωτικών συνάψεων από νευροδιαμορφωτές και δραστηριότητα (Goog) - 1997

Διατίθεται μόνο περιληπτικά στο διαδίκτυο.
«Οι συνάψεις ρυθμίζονται συνεχώς από χημικούς ρυθμιστές και από τη δική τους δραστηριότητα.
Δοκιμάσαμε την ιδιαιτερότητα της ρύθμισης σε δύο διεγερτικές οδούς του νεοφλοιού: θαλαμοφλοιώδεις (TC) συνάψεις, οι οποίες προκαλούν συγκεκριμένες εισόδους και ενδοφλοιώδεις συνάψεις, οι οποίες μεσολαβούν στον ανασυνδυασμό πληροφοριών του φλοιού.
Η κατάθλιψη ευαίσθητη στη συχνότητα ήταν πολύ ισχυρότερη στις συνάψεις TC παρά στις συνάψεις IC.

Οι δύο τύποι συνάψεων ήταν διαφορικά ευαίσθητοι στους προσυναπτικούς νευροδιαμορφωτές: μόνο οι συνάψεις IC καταστέλλονταν με την ενεργοποίηση των υποδοχέων GABA(B), μόνο οι συνάψεις TC ενισχύθηκαν από τους νικοτινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης και
οι μουσκαρινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης κατέστειλαν και τους δύο τύπους συνάψεων.
"
Τα σχόλιά μου:
1. Αν και δεν αναφέρεται ρητά, αυτό ακούγεται σαν οι υποδοχείς να βρίσκονται έξω από τη σύναψη.
2. Αυτό το άρθρο είχε πολλές "Σχετικές παραπομπές" και "Παραπομπές από" που μάλλον πρέπει να κοιτάξω.

Neuromodulation of Hippocampal Plasticity, Memory and Learning by Noradreniline (Goog) - 2007

Πλήρες PDF διαθέσιμο στο διαδίκτυο δωρεάν.


Stephen Nurrish Research Group (Goog) - 2011

Πολλά πολύ καλά διαγράμματα, αλλά δεν μπόρεσα να αντιγράψω και να επικολλήσω.
Διακρίνεται μεταξύ:
1. «Κλασική Συναπτική» Μετάδοση
2. Τοπική Νευροτροποποίηση
3. Εξωσυναπτική «έκτοπη» Νευροτροποποίηση

Έτσι τώρα έχω έναν νέο όρο αναζήτησης: "Εξωσυναπτική νευροδιαμόρφωση"

Άφησα ένα φιλικό μήνυμα στο πλαίσιο σχολίων του.
"Ευχαριστώ για την ανάρτησή σας. Έχω μια σελίδα που μπορεί να σας ενδιαφέρει:
Τα παιδιά του Αμφιόξου
<http://sites.google.com/site/childrenoftheamphioxus/>
Ανέφερα τη σελίδα σας στο: Αγόρια χωρίς πατέρες, μια ενδοκρινική υπόθεση
<https://sites.google.com/site/boyswithoutfathers/home/neuromodulator-receptors>"

Η αναζήτηση στο Google για "Εξωσυναπτική Νευροτροποποίηση" απέδωσε 30.500 επισκέψεις.

Εξωσυναπτική-μεσολαβούμενη από GABA νευροδιαμόρφωση σε ένα αισθητήριο φλοιώδες νευρικό δίκτυο (Goog)-2008

Tactile Communication and Neurorehabilitation Lab (Goog) - 2011

Μια πολύ σύντομη περιγραφή της δουλειάς του εργαστηρίου.
«Η νευροδιαμόρφωση είναι η διαδικασία όπου η δραστηριότητα του νευρικού συστήματος ρυθμίζεται (αυξάνεται, μειώνεται, ευαισθητοποιείται, ευαισθητοποιείται) από διάφορες κατηγορίες χημικών ουσιών νευροδιαβιβαστών που ονομάζονται νευροδιαμορφωτές, συμπεριλαμβανομένης της σεροτονίνης, της ντοπαμίνης, της ακετυλοχολίνης, της ισταμίνης κ.λπ.
Οι χημικές ουσίες των νευροδιαμορφωτών δεν υπάρχουν μόνο στα ίδια τα νευρικά κύτταρα (νευρώνες) αλλά στη χημική μεσοκυττάρια "σούπα" μεταξύ των νευρώνων. Αυτή η ενδοκυτταρική χημεία μπορεί επομένως να δράσει σε μεγάλες ομάδες νευρώνων κάθε φορά. Αυτή η μαζική εξωσυναπτική επικοινωνία διαφέρει από τη συναπτική επικοινωνία μεταξύ μεμονωμένων νευρώνων.
"

Νευροτροποποίηση και συζευγμένοι με πρωτεΐνη G (μεταβοτροπικοί) υποδοχείς (Goog) - χωρίς ημερομηνία

Online τάξη που καλύπτει ένα ευρύ φάσμα θεμάτων. Αν και μπόρεσα να αντιγράψω το κείμενο μετά τη λήψη του εγγράφου, δεν μπόρεσα ποτέ να αντιγράψω κανένα από τα πολύ καλά γραφικά. Αξίζει μια άλλη ματιά.
Οι δύο δηλώσεις που με ενδιαφέρουν περισσότερο είναι:
1. Οι μετασυναπτικοί υποδοχείς GABAB βρίσκονται έξω από τη συναπτική σχισμή. Είναι εξωσυναπτικά.
2. Όπως συμβαίνει με τα GABABR, τα mGLUR φαίνεται να βρίσκονται έξω
της συναπτικής σχισμής: είναι εξωσυναπτικές.
Το σχόλιο μου:
Μόλις μου πέρασε από το μυαλό. Perhapsσως οι όροι "προσυναπτικός υποδοχέας" και "μετασυναπτικός υποδοχέας" να αναφέρονταν πάντα σε υποδοχείς που είναι εξωσυναπτικοί και απλώς δεν το κατάλαβα.
Πρόσθετο σχόλιο μετά από περαιτέρω ανάγνωση:
Μετά από περαιτέρω μελέτη, αποφάσισα ότι το παραπάνω σχόλιο είναι λάθος. Παρόλο που οι ερευνητές είναι περίφημα ασυνεπείς στη χρήση των όρων,
φαίνεται να χρησιμοποιούν συχνά τον όρο "μετασυναπτικός υποδοχέας" για να αναφέρονται σε υποδοχείς εντός και στη μετασυναπτική πλευρά της συναπτικής σχισμής, παρόλο που αυτός ο τρόπος δεν χρησιμοποιείται εδώ. Ωστόσο, φαίνεται ότι ο όρος "προσυναπτικός υποδοχέας" πιθανότατα αναφέρεται πάντα σε υποδοχείς που είναι εξωσυναπτικοί.

Η αναζήτηση στο Google για "προσυναπτικό μετασυναπτικό εξωσυναπτικό" απέδωσε 130.000 επισκέψεις.

Η αναζήτηση στο Google για "προσυναπτικούς μετασυναπτικούς εξωσυναπτικούς υποδοχείς" απέδωσε 67.300 επισκέψεις.

Synaptic Transmission: Spillover in the Spotlight (Goog) - 2000

PDF πλήρους μήκους διαθέσιμο online δωρεάν.
Πρέπει να γίνει λήψη για αντιγραφή και επικόλληση.
από την αφηρημένη
"Η γρήγορη νευροδιαβίβαση στον εγκέφαλο τυπικά μεσολαβείται από τοπικές δράσεις των πομπών σε ιοντοτροπικούς υποδοχείς εντός των συναπτικών επαφών. Πρόσφατες μελέτες αποκαλύπτουν τώρα ότι, εκτός από τη σηματοδότηση από σημείο σε σημείο,
Οι πομποί αμινοξέων μεσολαβούν στη διάχυτη σηματοδότηση σε εξωσυναπτικούς μεταβοτροπικούς υποδοχείς."
Το σχόλιό μου:
Αν και δεν το λέει τόσο ρητά, τα παραπάνω θα μπορούσαν να ερμηνευτούν για να σημαίνουν όλα αυτά
οι ιονοτροπικοί υποδοχείς βρίσκονται μέσα σε συνάψεις και όλοι οι μεταβοτροπικοί υποδοχείς είναι εξωσυναπτικοί .
από το PDF
«Στον εγκέφαλο των θηλαστικών, η διεγερτική και η ανασταλτική νευροδιαβίβαση μεσολαβούνται από τους πομπούς γλουταμινικού και g-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA), αντίστοιχα.
Η γρήγορη σηματοδότηση μεταξύ των νευρώνων λαμβάνει χώρα σε εξειδικευμένες συναπτικές επαφές που σχηματίζονται μεταξύ των αξόνων των προσυναπτικών κυττάρων και του σώματος ή δενδριτών των μετασυναπτικών νευρώνων -στόχων ».
Το σχόλιό μου:
Αυτό το κάνει να ακούγεται σαν όλα »
διεγερτική και ανασταλτική νευροδιαβίβαση μεσολαβούν οι πομποί γλουταμινικού και g-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) ' αποκλειστικά. Θα εκπλαγώ αν αποδειχτεί ότι είναι έτσι.
περισσότερα από το PDF
"Η διάρκεια ζωής της δράσης του πομπού . διέπεται από ένα συνδυασμό διάχυσης . και πρόσληψης . από συγκεκριμένους μεταφορείς στις . γλοιακές μεμβράνες."
Το σχόλιο μου:
Δεδομένου ότι τα γλοία βρίσκονται έξω από τη σύναψη, αυτό σημαίνει ότι τουλάχιστον μέρος του πομπού που απελευθερώνεται μέσα στη συναπτική σχισμή εγκαταλείπει αυτήν.
περισσότερα από το PDF
«Αυτή η ανατομική διάταξη είναι η βέλτιστη για γρήγορη, από σημείο σε σημείο
σηματοδότηση που εμφανίζεται στη χρονική κλίμακα του χιλιοστού του δευτερολέπτου. Ωστόσο, αρκετές πρόσφατες μελέτες [1–3] έχουν πλέον αποδείξει ότι τόσο το GABA όσο και το γλουταμικό μεσολαβούν διάχυτη σηματοδότηση σε τοποθεσίες που βρίσκονται μακριά από συναπτικές επαφές ».
Το σχόλιό μου:
Υποθέτω ότι πρέπει να εξετάσω αυτές τις αναφορές. Αυτοί είναι:
1. Scanziani M: Η διάχυση GABA ενεργοποιεί το μετασυναπτικό GABAB
υποδοχείς για τον έλεγχο της ρυθμικής δραστηριότητας του ιππόκαμπου.
Neuron 2000, 25: 673-681.
2. Semyanov A, Kullmann DM: Διαμόρφωση της σηματοδότησης GABAergic
μεταξύ των νευρώνων από μεταβοτροπικούς υποδοχείς γλουταμινικού.
Neuron 2000, 25: 663-672.
3. Mitchell SJ, Silver RA: Η διαρροή γλουταμικού καταστέλλει την αναστολή από
ενεργοποίηση προσυναπτικών mGluRs. Nature 2000, 404: 498-502.

περισσότερα από το PDF
"Έτσι, η" διαρροή "του GABA βρίσκεται στη βάση τόσο της προσυναπτικής όσο και της μετασυναπτικής ενεργοποίησης των υποδοχέων GABAB."
«Η απλούστερη ερμηνεία είναι ότι τα mGluR δεν υπάρχουν
η συναπτική σχισμή, μάλλον βρίσκονται σε μια θέση στο νευρικό άκρο μακριά από τη θέση απελευθέρωσης του πομπού (Εικόνα 1). Για να ενεργοποιήσετε τα περισυναπτικά mGluRs, το γλουταμικό πρέπει να εξαπλωθεί έξω από τη συναπτική σχισμή.
Ένα κοινό συμπέρασμα σε όλες αυτές τις μελέτες είναι ότι οι εξωσυναπτικοί υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G παρέχουν έναν μηχανισμό ανίχνευσης της παγκόσμιας δραστηριότητας στα νευρωνικά κυκλώματα ».

περισσότερα από το PDF
Πολύ καλό διάγραμμα.
Είναι λίγο δύσκολο να διαβαστεί, αλλά αξίζει τον κόπο.


Προσυναπτικοί, εξωσυναπτικοί, αξονικοί υποδοχείς GABAa στο ΚΝΣ: πού και γιατί; (Goog) - 2005

Εξωσυναπτικοί και μετασυναπτικοί υποδοχείς στη γλυκινεργική και GABAergic νευροδιαβίβαση: Ένας καταμερισμός της εργασίας; (Goog) - 2008

Διαμόρφωση της απελευθέρωσης πομπού μέσω Presynaptic Ligand-Gated Ion
Κανάλια (Goog) - 2008

GABAB υποδοχείς: δομή, λειτουργίες και κλινικές επιπτώσεις (Goog) - 2012

Διατίθεται μόνο περίληψη στο διαδίκτυο.
«Το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) είναι ο κύριος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στο ΚΝΣ και έχει βασικό ρόλο στη ρύθμιση της νευρωνικής δραστηριότητας.
Το GABA μεσολαβεί στη δράση του μέσω 2 κατηγοριών υποδοχέων, ιονοτρόπων GABAA και GABAC και μεταβοτροπικών υποδοχέων GABAB.
Σε αντίθεση με τους υποδοχείς GABAA και C, που σχηματίζουν κανάλια χλωρίου και εμπλέκονται στη γρήγορη συναπτική αναστολή, οι υποδοχείς GABAB είναι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνες που δεσμεύουν νουκλεοτίδια γουανίνης (G) που ρυθμίζουν τους διαύλους ασβεστίου (Ca2+) και καλίου (K+) και προκαλούν τόσο προσυναπτικούς όσο και αργούς μετασυναπτική αναστολή.
Οι υποδοχείς GABAB εκφράζονται ευρέως στο νευρικό σύστημα, ρυθμίζοντας τη συναπτική διέγερση και την πλαστικότητα στον εγκεφαλικό φλοιό, δημιουργώντας ρυθμική δραστηριότητα στα φλοιικά και θαλαμικά κυκλώματα, μεταδίδοντας την κύρια προσαγωγική εισροή στο νωτιαίο μυελό και το στέλεχος και επηρεάζοντας τη δραστηριότητα των ντοπαμινεργικών και άλλων μονοαμινεργικών νευρώνων .
"
Το σχόλιό μου:
Αυτή είναι μια ενδιαφέρουσα επισκόπηση του GABA, αλλά δεν λέει τίποτα για τη θέση των υποδοχέων.


Πώς κατανέμονται οι υποδοχείς νευροδιαμορφωτών; - Βιολογία

Οι μεμβρανικοί υποδοχείς για νευροδιαμορφωτές (ΝΜ) ρυθμίζονται σε μεγάλο βαθμό ως προς την κατανομή και την αποτελεσματικότητά τους - ένα φαινόμενο που επηρεάζει την απόκριση του μεμονωμένου κυττάρου στα κεντρικά σήματα απελευθέρωσης ΝΜ. Παρόλο που η ρύθμιση του υποδοχέα NM εμπλέκεται στη φαρμακολογική δράση πολλών φαρμάκων και είναι επίσης γνωστό ότι επηρεάζεται από διάφορους περιβαλλοντικούς παράγοντες, οι λειτουργικές συνέπειες και οι τρόποι δράσης του δεν είναι καλά κατανοητοί. Σε αυτό το έγγραφο συνοψίζουμε σχετικά πειραματικά στοιχεία σχετικά με τη ρύθμιση των υποδοχέων ΝΜ (συγκεκριμένα υποδοχείς ντοπαμίνης D1 και D2) προκειμένου να διερευνήσουμε τη σημασία του για τη νευρική και συναπτική πλαστικότητα. Εντοπίζουμε τα σχετικά συστατικά της ρύθμισης του υποδοχέα NM (φωσφορυλίωση υποδοχέα, διακίνηση υποδοχέων και ευαισθητοποίηση μονοπατιών δεύτερου αγγελιοφόρου) που αποκτήθηκαν από μελέτες σε καλλιεργημένα κύτταρα. Προσδιορίζονται βασικές αρχές στη ρύθμιση και τον έλεγχο της βραχυπρόθεσμης πλαστικότητας (ευαισθητοποίηση) και παρουσιάζεται ένα μοντέλο που χρησιμοποιεί άμεση και έμμεση ρύθμιση ανατροφοδότησης της αποτελεσματικότητας των υποδοχέων. Συζητάμε επίσης για τη μακροπρόθεσμη πλαστικότητα που περιλαμβάνει μεταβολές στην ευαισθησία των υποδοχέων και απώλεια απόκρισης στα σήματα NM. Τέλος, συζητάμε τις επιπτώσεις της ρύθμισης του υποδοχέα NM για μοντέλα πλαστικότητας και απομνημόνευσης του εγκεφάλου. Τονίζουμε ότι ένα ρεαλιστικό μοντέλο πλαστικότητας του εγκεφάλου θα πρέπει να υπερβεί τα μοντέλα μακροπρόθεσμης ενίσχυσης και κατάθλιψης των Εββίων. Η πλαστικότητα στην κατανομή και την αποτελεσματικότητα των υποδοχέων ΝΜ μπορεί να παρέχει μια άλλη σημαντική πηγή λειτουργικής πλαστικότητας με επιπτώσεις στη μάθηση και τη μνήμη.


Εισαγωγή

Ο όρος “trace amine ” (TA) επινοήθηκε στις αρχές της δεκαετίας του 1970 από τον Alan Boulton και τους συνεργάτες του για να διακρίνει μια ομάδα ενδογενών μονοαμινών σπονδυλωτών από τους πιο άφθονους δομικούς συγγενείς τους, την κατεχολαμίνη και τους νευροδιαβιβαστές ινδολεαμίνης (Boulton, 1974 Gainetdinov et. al., 2018). Τα ΤΑ αποθηκεύονται σε τερματικά νεύρων με κλασικούς νευροδιαβιβαστές όπως ντοπαμίνη (DOP), νορεπινεφρίνη ή σεροτονίνη και απελευθερώνονται μαζί με αυτούς τους κλασικούς νευροδιαβιβαστές (Dewar et al., 1988 Premont et al., 2001). Παρά τη χαμηλή αφθονία τους (Berry, 2004), υπάρχουν στοιχεία για τους κρίσιμους φυσιολογικούς ρόλους της ΤΑ στη νευροτροποποίηση της συναπτικής μετάδοσης σε εγκεφάλους θηλαστικών (Burchett and Hicks, 2006 Gainetdinov et al., 2018).

Τα ΤΑ παράγονται από ένα ευρύ φάσμα οργανισμών από βακτήρια έως φυτά και σπονδυλωτά. Στα σπονδυλωτά, το ΤΑ μπορεί να σχηματιστεί απευθείας από τη δράση των αρωματικών μεγάλο-ακαρβοξυλάση αμινοξέος (AADC) on μεγάλο- φαινυλαλανίνη, μεγάλο-τυροσίνη, και μεγάλο-τρυπτοφάνη, (Boulton and Wu, 1972 Saavedra, 1974 Silkaitis and Mosnaim, 1976 Dyck et al., 1983). Η παραγωγή ΤΑ σε βακτήρια έχει μελετηθεί κυρίως σε μικροοργανισμούς τροφίμων, όπως εντεροκόκκους, λακτοβάκιλλους, στρεπτόκοκκους, λακτοκόκκους, παιδοκόκκους και οινοκόκκους που αντιπροσωπεύουν τους κύριους παραγωγούς βιογενών αμινών (Marcobal et al., 2006 Irsfeld et al., 2013 Williams et al. ., 2014 Barbieri et al., 2019).

Παρόλο που υπάρχουν κάποια στοιχεία σχετικά με τη χαμηλή αφθονία της παραγωγής αμίνης σε σταφυλόκοκκους που σχετίζονται με τρόφιμα (Rahmdel et al., 2018), η έρευνα της παραγωγής ΤΑ σε αυτό το γένος παρείχε πληροφορίες σχετικά με τον σχηματισμό ΤΑ από το Σταφυλόκοκκος είδη (Luqman et al., 2018). Σε αυτό το γένος μόνο ορισμένα είδη είναι ικανά να παράγουν ΤΑ που μπορεί να αποδοθεί κυρίως στην παρουσία του γονιδίου sadA κωδικοποίηση σταφυλοκοκκικής αρωματικής αμινοξέας αποκαρβοξυλάσης. Το SadA αποκαρβοξυλιώνει την τρυπτοφάνη, την τυροσίνη και τη φαινυλαλανίνη σε τρυπταμίνη (TRY), τυραμίνη (TYM) και φαιναιθυλαμίνη (PEA), σε μια αντίδραση που εξαρτάται από την πυριδοξαλφωσφορική (PLP). Αποκαρβοξυλιώνει επίσης τη διυδροξυ φαινυλαλανίνη (L-DOPA) και την 5-υδροξυτρυπτοφάνη (5-HTP) στους νευροδιαβιβαστές DOP και σεροτονίνης (Luqman et al., 2018). Οι σταφυλόκοκκοι που παράγουν ΤΑ προκάλεσαν την εσωτερίκευση σε κύτταρα ανθρώπινου αδενοκαρκινώματος του παχέος εντέρου με την ενεργοποίηση του «#x03B12-αδρενεργικού υποδοχέα (㬒-AR) (Luqman et al., 2018, 2019).

Μια μελέτη της ανθρώπινης εντερικής μικροχλωρίδας αποκάλυψε ότι οι σταφυλόκοκκοι που παράγουν ΤΑ είναι παρόντες στην πλειονότητα των ανθρώπινων προβλημάτων, υποδηλώνοντας ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα. Επιπλέον, α sadA μετάλλαξη διαγραφής του παθογόνου ζώου Staphylococcus pseudintermedius έδειξε χαμηλότερο ρυθμό εσωτερικοποίησης από το γονικό στέλεχος παρουσία αρωματικών αμινοξέων (ΑΑΑ). Αυτό μπορεί να ενισχύσει την υπόθεση ότι η απεκκρινόμενη ΤΑ παρεμβαίνει στην επικοινωνία του ξενιστή για να βελτιώσει την επιβίωση και τον αποικισμό των βακτηρίων (Luqman et al., 2018, 2019). Πιο πρόσφατα έχει αποδειχθεί ότι τα στελέχη που παράγουν ΤΑ Staphylococcus epidermidis που εκφράζουν SadA είναι κυρίαρχα στο ανθρώπινο δέρμα και ότι η ΤΑ επιταχύνει την επούλωση πληγών ανταγωνίζοντας τον 㬢-αδρενεργικό υποδοχέα (㬢-AR) στα κερατινοκύτταρα (Luqman et al., 2020β).

Στα θηλαστικά, τα ΤΑ συντίθενται με αρωματικά μεγάλο-ακαρβοξυλάσες αμινοξέων (AADC EC 4.1.1.28) (Boulton and Wu, 1972 Snodgrass and Iversen, 1974 Silkaitis and Mosnaim, 1976 Dyck et al., 1983). Αν και το AADC είναι ευρέως αποδεκτό ως το συνθετικό ένζυμο σπονδυλωτών για τα PEA, TYM και TRY, τα πρόδρομα αμινοξέα είναι στην πραγματικότητα εξαιρετικά φτωχά υποστρώματα για το AADC (Christenson et al., 1970 Juorio and Yu, 1985 Gainetdinov et al., 2018). Αυτό εγείρει το ερώτημα εάν η ενδογενής σύνθεση του ΤΑ παίζει σημαντικό ρόλο ή αν η πρόσληψη ΤΑ από τα τρόφιμα και η παραγωγή ΤΑ από τη μικροβιακή ζώνη δεν είναι τόσο καθοριστικά για την άσκηση επιδράσεων σε θηλαστικά. Αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται από τις σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις ΑΑΑ και ΤΑ που υπάρχουν στο ανθρώπινο δέρμα (10 και 5 μg/100 cm 2, αντίστοιχα) (Luqman et al., 2020b). Σημαντικές συγκεντρώσεις TA έχουν επίσης αναφερθεί στο ανθρώπινο έντερο με φθίνουσα σειρά TYM (από 7,6 σε 621 μg g 𠄱 δείγματος κοπράνων, ανάλογα με το θέμα), DOP, TRY, σεροτονίνη και PEA (Luqman et al., 2018).Αυτά τα σχετικά υψηλά επίπεδα ΤΑ στο δέρμα και στο έντερο υποδεικνύουν ότι δεν είναι ενδογενή αλλά μπορεί να είναι μικροβιακής προέλευσης.

Οι εξαρτώμενες από το PLP αποκαρβοξυλάσες Trp των κοινών Firmicutes του εντέρου Clostridium sporogenes και Ruminococcus gnavus έχουν χαρακτηριστεί ενζυματικά και δομικά (Williams et al., 2014). Ωστόσο, υπέθεσαν ότι τέτοιες δραστηριότητες είναι εξαιρετικά σπάνιες σε βακτήρια. Από την άλλη πλευρά, η σταφυλοκοκκική αποκαρβοξυλάση του αρωματικού αμινοξέος, SadA, είναι ένα ένζυμο εξαιρετικά ακατάλληλο. Αποκαρβοξυλιώνει όλα τα AAA σε TA, καθώς και τη διυδροξυλιωμένη φαινυλαλανίνη και το 5-HTP στους νευροδιαβιβαστές DOP και σεροτονίνη (Luqman et al., 2018). Οι σταφυλόκοκκοι που παράγουν SadA είναι διαδεδομένοι στο έντερο και το ανθρώπινο δέρμα (Luqman et al., 2018, 2019, 2020b).

Τα ΤΑ είναι νευροδιαμορφωτές που μπορεί να έχουν αντίκτυπο στην ευημερία των θηλαστικών. Επομένως, η απάντηση στο ερώτημα αν το SadA είναι διαδεδομένο στο ανθρώπινο μικροβίωμα ή αν αποτελεί εξωτική εξαίρεση σε ορισμένα είδη Staphylococcus, έχει μεγάλη σημασία. Το μεταγονιδιακό προφίλ του μικροβιώματος επιτρέπει την ανάλυση της φυλογενετικής κατανομής μεμονωμένων γονιδίων. Σε αυτή τη μελέτη ερευνήσαμε την εμφάνιση ομόλογων SadA στο μικροβίωμα του ανθρώπινου δέρματος. Θα μπορούσαμε να δείξουμε ότι το μικροβίωμα κάθε εθελοντή περιείχε sadA ομόλογα γονίδια, με μεγάλες διαφοροποιήσεις από άτομο σε άτομο. Επιπλέον, τα ομόλογα SadA διανέμονται ευρέως σε ολόκληρο σχεδόν το βακτηριακό βασίλειο, ιδιαίτερα μεταξύ των εκπροσώπων του ανθρώπινου μικροβίου, υποδηλώνοντας ότι η μικροβιακή επιδερμίδα μπορεί να είναι σε θέση να παράγει σημαντικές ποσότητες ΤΑ για να επηρεάσει τη σηματοδότηση και τη φυσιολογία του ξενιστή.


ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Τα ζώα, συμπεριλαμβανομένων των εντόμων, ρυθμίζουν την πρόσληψη τροφής τους για να βελτιστοποιήσουν την ανάπτυξη και την απόδοση και αυτός ο κανονισμός διασφαλίζει ότι ένα ζώο καταναλώνει ένα βέλτιστο μείγμα των απαιτούμενων θρεπτικών συστατικών - τον «θρεπτικό στόχο» (Raubenheimer and Simpson, 1997 Raubenheimer and Simpson, 1999). Σε πολλά έντομα, η επιλογή τροφής περιλαμβάνει την ανίχνευση μιας επιθυμητής τροφής, την έναρξη της κατάποσης αυτής της τροφής, την κατανάλωση της τροφής και τον τερματισμό του γεύματος (Edgecomb et al., 1994). Η επιλογή ενός συγκεκριμένου φαγητού είναι μια φυσιολογική περίπλοκη διαδικασία, επηρεασμένη από αισθητηριακές πληροφορίες (δηλαδή όραση, μυρωδιά και γεύση), προηγούμενη εμπειρία κατάποσης, ανατροφοδότηση από περιφερειακά συστήματα, όπως υποδοχείς διατάσεων στο έντερο, ορμονικά σήματα, σύνθεση αίματος και νευροδιαβιβαστές του εγκεφάλου , όπως DA (Meguid et al., 2000 Wei et al., 2000).

Πείραμα Spiperone. Επιδράσεις του ανταγωνιστή ντοπαμίνης σπιπερόνης (100 mmol l – 1 σε 1 μl 100% αιθανόλης) ή ελέγχου (1 μl 100% αιθανόλης) σε Rhyparobia maderae συμπεριφορά σίτισης αυτοεπιλογής θρεπτικών ουσιών νύμφης. Εμφανίζεται η ποσότητα σακχαρόζης και καζεΐνης που καταναλώνουν οι νύμφες των κατσαρίδων με κάθε θεραπεία επιπλέον της συνολικής ποσότητας τροφής που καταναλώνεται. Όλες οι τιμές είναι μέσα ± s.e.m. Οι σημαντικές διαφορές μεταξύ της ομάδας που υποβλήθηκε σε θεραπεία και των μαρτύρων υποδεικνύονται με αστερίσκους:***Π& lt0.001 (τ-δοκιμή) Ν= 44 για τις κατσαρίδες με ένεση σπιπερόνης και Ν=40 για τους ελέγχους με ένεση αιθανόλης.

Πείραμα Σπιπερόνε. Επιδράσεις του ανταγωνιστή ντοπαμίνης σπιπερόνης (100 mmol l – 1 σε 1 μl 100% αιθανόλης) ή ελέγχου (1 μl 100% αιθανόλης) σε Rhyparobia maderae συμπεριφορά σίτισης αυτοεπιλογής θρεπτικών ουσιών νύμφης. Εμφανίζεται η ποσότητα σακχαρόζης και καζεΐνης που καταναλώνουν οι νύμφες της κατσαρίδας με κάθε θεραπεία, επιπλέον της συνολικής ποσότητας τροφής που καταναλώνεται. Όλες οι τιμές είναι μέσοι όροι ± s.e.m. Οι σημαντικές διαφορές μεταξύ της ομάδας που υποβλήθηκε σε θεραπεία και των μαρτύρων υποδεικνύονται με αστερίσκους: ***Π<0.001 (τ-δοκιμή) Ν=44 για τις κατσαρίδες με ένεση σπιπερόνης και Ν= 40 για τους μάρτυρες που εγχύθηκαν με αιθανόλη.

Εικ. 6. Πείραμα κινητικής δραστηριότητας. Επιδράσεις 1 μl αιθανόλης 100% ή μάρτυρα (1 μl 0,7% NaCl) στην κινητική δραστηριότητα σε Rhyparobia maderae νύμφες Εμφανίζεται η μέση απόσταση που μετακινήθηκε σε 5 s (cm) σε τέσσερα χρονικά διαστήματα. Όλες οι τιμές είναι μέσα ± s.e.m. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ της θεραπείας με αιθανόλη και των ορών ελέγχου φυσιολογικού ορού (επαναλαμβανόμενες μετρήσεις ANOVA, Π& gt0.05) ή μεταξύ των διαφόρων χρονικών διαστημάτων (ANOVA επαναλαμβανόμενων μετρήσεων, Π& gt0.05). Ν= 16 για μάρτυρες με ένεση φυσιολογικού ορού και Ν= 14 για νύμφες που εγχέονται με αιθανόλη.

Εικ. 6. Πείραμα κινητικής δραστηριότητας. Επιδράσεις 1 μl αιθανόλης 100% ή μάρτυρα (1 μl 0,7% NaCl) στην κινητική δραστηριότητα σε Rhyparobia maderae νύμφες Εμφανίζεται η μέση απόσταση που μετακινήθηκε σε 5 s (cm) σε τέσσερα χρονικά διαστήματα. Όλες οι τιμές είναι μέσα ± s.e.m. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ της επεξεργασίας με αιθανόλη και των μαρτύρων με αλατούχο διάλυμα (ΑΝΟVA επαναλαμβανόμενων μετρήσεων, Π& gt0.05) ή μεταξύ των διαφόρων χρονικών διαστημάτων (ANOVA επαναλαμβανόμενων μετρήσεων, Π& gt0.05). Ν=16 για μάρτυρες με ένεση φυσιολογικού ορού και Ν=14 για νύμφες με ένεση αιθανόλης.

Σε αυτή τη μελέτη, όταν R. maderae Οι νύμφες ενέθηκαν με 20 μl 100 mmol l – 1 DA, εμφάνισαν σημαντική μείωση στη σακχαρόζη (83,3%) και τη συνολική πρόσληψη (78,9%) σε σύγκριση με τους ελέγχους με ένεση με αλατούχο διάλυμα (Εικ. 1). Αν και, όχι σημαντικό, οι νύμφες που εγχύθηκαν με 20 μl DA έδειξαν μείωση 23% στη σίτιση καζεΐνης σε σύγκριση με τους μάρτυρες (Εικ. 1). Αυτό που ήταν ενδιαφέρον ήταν ότι η χορήγηση του αγωνιστή υποδοχέα DA 6,7-ADTN είχε ως αποτέλεσμα σημαντική απόκριση σίτισης σε χαμηλότερη δόση από την ίδια την DA. Rhyparobia maderae Οι νύμφες που έλαβαν ένεση με 1 μl 100 mmol l –1 6,7-ADTN εμφάνισαν σημαντική μείωση στην πρόσληψη σακχαρόζης (47,3%), καζεΐνης (62%) και συνολικής πρόσληψης τροφής (48,3%) (Εικ. 4). Ούτε οι ενέσεις DA ούτε η 6,7-ADTN επηρέασαν σημαντικά το ποσοστό πρόσληψης καζεΐνης R. maderae νύμφες, παρέχοντας ενδείξεις ότι οι μειώσεις τροφοδοσίας που παρατηρήθηκαν σε νύμφες που έλαβαν ένεση είτε με DA είτε με 6,7-ADTN συμβαίνουν για τη συνολική πρόσληψη τροφής επειδή δεν επηρεάστηκαν οι αναλογίες καζεΐνης:σακχαρόζης. Η ισορροπία των μακροθρεπτικών συστατικών φαίνεται σχετικά σταθερή ενόψει των αλλαγών στην όρεξη R. maderae νύμφες.

Λοιπόν, γιατί το 6,7-ADTN προκάλεσε σημαντική απόκριση σε χαμηλότερη δόση στο πείραμά μας; Πειράματα έχουν δείξει ότι στον εγκέφαλο της μέλισσας (Mustard et al., 2003) και της κατσαρίδας (Orr et al., 1987), το 6,7-ADTN διέγειρε πραγματικά τους υποδοχείς DA (όπως μετρήθηκε από την παραγωγή cAMP) σε επίπεδο υψηλότερο από αυτό που προκάλεσε από DA όταν εφαρμόστηκαν και τα δύο στην ίδια συγκέντρωση, υποδηλώνοντας ότι το 6,7-ADTN είναι πιο ισχυρό στους υποδοχείς DA εντόμων από το DA. Το γεγονός ότι το 6,7-ADTN φαίνεται να είναι ένας πιο ισχυρός συνδετήρας στον υποδοχέα DA εντόμων μπορεί να εξηγήσει γιατί χρειάστηκε υψηλότερη δόση DA για να δούμε σημαντικές αποκρίσεις σίτισης στο πείραμά μας.

Το πείραμα με τον ανταγωνιστή DA χλωροπρομαζίνη διεξήχθη για τον προσδιορισμό μιας αποτελεσματικής δόσης για την πρόκληση ανταπόκρισης σίτισης σε R. maderae νύμφες Η χλωροπρομαζίνη επιλέχθηκε αρχικά σε αυτό το πείραμα επειδή είναι γνωστός ανταγωνιστής DA στα σπονδυλωτά και στην κατσαρίδα Nauphoeta cinerea Η χλωροπρομαζίνη βρέθηκε να είναι ο πιο ισχυρός ανταγωνιστής στους υποδοχείς DA στα κύτταρα των σιελογόνων αδένων (Evans and Green, 1990). Επιπλέον, η λιπόφιλη δομή της χλωροπρομαζίνης της επιτρέπει να διασχίζει εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (Martel et al., 1996). Παραδόξως, υψηλότερες δόσεις χλωροπρομαζίνης (2 μl και 5 μl) στο πείραμά μας ήταν θανατηφόρες για R. maderae νύμφες (Εικ. 2). Σε αντίθεση με τις υψηλότερες δόσεις, οι νύμφες που εγχύθηκαν με 1 μl χλωροπρομαζίνης δεν διέφεραν σημαντικά από τους ελέγχους σε ποσοστό θνησιμότητας. Στη συνέχεια, αυτή η δόση χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί εάν η χλωροπρομαζίνη είχε κάποια επίδραση στη συμπεριφορά σίτισης. Οι νύμφες που εγχύθηκαν με 1 μl δεν διέφεραν από τους μάρτυρες στη σακχαρόζη, την καζεΐνη και τη συνολική πρόσληψη (Εικ. 3). Τα δύο ερωτήματα, λοιπόν, είναι γιατί η χλωροπρομαζίνη προκάλεσε θνησιμότητα σε υψηλότερες δόσεις και γιατί στη δόση του 1 μl δεν υπήρξε σημαντική ανταπόκριση στη σίτιση;

Η απλούστερη εξήγηση είναι ότι η χλωροπρομαζίνη έχει αποδειχθεί ότι δεσμεύεται με περισσότερους τύπους υποδοχέων από ό,τι μόνο με DA. Στα έντομα, για παράδειγμα, έχει αποδειχθεί ότι η χλωροπρομαζίνη συνδέεται με υποδοχείς τυραμίνης και έχει επίσης αποδειχθεί ότι δρα ως ανταγωνιστής στους υποδοχείς ΟΑ εντόμων (Vanden Broeck et al., 1995 Blenau and Erber, 1998). Στους σιελογόνους αδένες της κατσαρίδας, Periplaneta americana, η επαγόμενη από 5-ΗΤ εκκριτική απόκριση μειώθηκε σημαντικά μετά τη θεραπεία με χλωροπρομαζίνη, υποδηλώνοντας ότι η χλωροπρομαζίνη μπορεί επίσης να δρα ως ανταγωνιστής του υποδοχέα 5-ΗΤ (Marg et al., 2004). Το γεγονός ότι η χλωροπρομαζίνη έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τόσους πολλούς τύπους υποδοχέων, υποδηλώνει ότι, στις υψηλότερες δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν, περισσότεροι υποδοχείς είχαν αποκλειστεί στο νευρικό σύστημα του R. maderae νύμφες. Ο ανταγωνισμός πολλαπλών τύπων υποδοχέων θα μπορούσε να ήταν η αιτία για τη θνησιμότητα στις ομάδες που έλαβαν τις υψηλότερες δόσεις χλωροπρομαζίνης.

Αν και λίγα R. maderae οι νύμφες πέθαναν από την ένεση 1 μl χλωροπρομαζίνης, το φάρμακο ακόμα δεν έδειξε καμία σημαντική απόκριση σίτισης. Είναι πιθανό ότι η ομάδα των νυμφών που εγχύθηκαν με 1 μl είχαν επίσης μπλοκάρει περισσότερους από έναν τύπους υποδοχέων (π.χ. DA, OA, 5-HT), ωστόσο, καθώς η δόση ήταν χαμηλότερη, όχι τόσο πολλοί υποδοχείς που μπορεί να είχαν καταληφθεί από χλωροπρομαζίνη, προκαλώντας το χαμηλότερο ποσοστό θνησιμότητας. Αυτό μπορεί επίσης να εξηγήσει γιατί δεν παρατηρήθηκε σημαντική ανταπόκριση σίτισης με τη δόση του 1 μl, επειδή ο αποκλεισμός περισσότερων από ενός τύπων υποδοχέων (δηλαδή OA, DA) θα μπορούσε να είχε προκαλέσει την εξουδετέρωση όλων αυτών των συστημάτων υποδοχέων. Για παράδειγμα, οι ανταγωνιστές της ΟΑ έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τη σίτιση R. maderae νύμφες (Cohen et al., 2002) ενώ στα πειράματά μας με τον ανταγωνιστή DA σπιπερόνη, R. maderae οι νύμφες αύξησαν τη σίτιση (Εικ. 5). Καζεΐνη: οι αναλογίες σακχαρόζης ήταν στατιστικά παρόμοιες μεταξύ των νυμφών ελέγχου και των νυμφών που έλαβαν 1 μl χλωροπρομαζίνης, υποδηλώνοντας ότι οι χαμηλές δόσεις χλωροπρομαζίνης δεν επηρεάζουν R. maderaeτην ικανότητα του να αναμιγνύει δίαιτα.

Σε αντίθεση με το πείραμα με χλωροπρομαζίνη, ο ανταγωνιστής DA spiperone προκάλεσε σημαντική αύξηση στη σίτιση τόσο στη σακχαρόζη (75,6%) όσο και στη συνολική πρόσληψη (70,3%) (Εικ. 5). Τροφοδοσία με καζεΐνη R. maderae Οι νύμφες ήταν επίσης αυξημένες (41,4%) αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Η σπιπερόνη του ανταγωνιστή του υποδοχέα DA έχει υψηλότερη συγγένεια με τον υποδοχέα DA σε σύγκριση με τη χλωροπρομαζίνη (Degen et al., 2000). Καθώς η σπιπερόνη έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με υψηλότερη συγγένεια μόνο με τους υποδοχείς DA, αυτό μπορεί να εξηγήσει γιατί η σπιπερόνη έδειξε σημαντική ανταπόκριση όταν η χλωροπρομαζίνη δεν το έκανε. Τόσο το DA όσο και ο αγωνιστής DA 6,7-ADTN είχαν ως αποτέλεσμα μειωμένη σίτιση R. maderae νύμφες, ενώ η σπιπερόνη ανταγωνιστής DA παρήγαγε αύξηση της κατανάλωσης, υποδεικνύοντας έναν ρόλο για το DA στη ρύθμιση της συμπεριφοράς σίτισης στο R. maderae κατσαρίδα.

Μια άλλη ενδιαφέρουσα παρατήρηση στο πείραμα της σπιπερόνης ήταν ότι το R. maderae Οι νύμφες ελέγχου που έλαβαν ένεση με 100% αιθανόλη κατανάλωναν πολύ μικρότερη ποσότητα σακχαρόζης σε σύγκριση με τις νύμφες ελέγχου (που έλαβαν ένεση με φυσιολογικό ορό εντόμων) στα άλλα πειράματα. Οι νύμφες ελέγχου στα άλλα πειράματα κατανάλωσαν ∼17 mg σακχαρόζης ενώ σε αυτό το πείραμα, R. maderae καταναλώνεται λιγότερο από 4 mg. Η συνολική σίτιση στις νύμφες μάρτυρες που εγχύθηκαν με αιθανόλη ήταν πολύ χαμηλότερη (∼5 mg) σε σύγκριση με τις νύμφες ελέγχου που εγχύθηκαν με αλατούχο διάλυμα στα άλλα πειράματα (∼18 mg). Επιπλέον, η αιθανόλη φάνηκε να επηρεάζει την ικανότητα του R. maderae νύμφες στη δίαιτα-μίγμα. Για παράδειγμα, η ποσοστιαία πρόσληψη σακχαρόζης ήταν σημαντικά μικρότερη στους ελέγχους που έλαβαν αιθανόλη (53,8%) σε σύγκριση με τις νύμφες που εγχύθηκαν με σπιπερόνη (68,1%) ή, με άλλα λόγια, το ποσοστό πρόσληψης καζεΐνης ήταν σημαντικά υψηλότερο στους μάρτυρες που εγχύθηκαν με αιθανόλη (46,2%) σε σύγκριση με τις νύμφες που εγχύθηκαν με σπιπερόνη (31,9%). Η αιθανόλη φάνηκε να προκαλεί μείωση της σίτισης στις νύμφες ελέγχου σε αυτό το πείραμα και, με βάση τα ποσοστά που αναφέρονται παραπάνω, η πλειονότητα αυτής της μείωσης είναι αποτέλεσμα της μειωμένης τροφοδοσίας με σακχαρόζη. Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, όταν οι μέλισσες τρέφονταν με 10% αιθανόλη, μετά από 24 ώρες, έδειξαν σημαντική μείωση στην ποσότητα σακχαρόζης που καταναλώθηκε σε σύγκριση με τις μέλισσες ελέγχου (Mustard et al., 2008). Σε αυτό το πείραμα, η αιθανόλη μπορεί να επηρεάζει την αντιληπτή κατάσταση της πείνας. Ο ανταγωνιστής DA σπιπερόνη διαλύθηκε σε 100% αιθανόλη και η σπιπερόνη ανέστρεψε πλήρως την επίδραση της αιθανόλης στον κορεσμό. Είναι ενδιαφέρον ότι η κατανάλωση αιθανόλης σε σπονδυλωτά έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί στην απελευθέρωση του DA (Tupala και Tiihonen, 2004). Πειράματα σε R. maderae οι νύμφες έχουν επιβεβαιώσει ότι το DA προκαλεί μείωση της σίτισης. Εάν η DA απελευθερωθεί δυνητικά από την παρουσία αιθανόλης, μπορεί να εξηγήσει τη μείωση της κατανάλωσης σακχαρόζης στις νύμφες ελέγχου που έχουν εγχυθεί με αιθανόλη και την ικανότητα της σπιπερόνης ως ανταγωνιστή της DA να αντιστρέψει την ανορεκτική επίδραση της αιθανόλης σε R. maderae νύμφες.

Για να αποκλειστεί η πιθανότητα ότι οι χαμηλές τιμές κατανάλωσης που έδειξαν οι νύμφες ελέγχου στο πείραμα της σπιπερόνης δεν οφείλονταν σε κινητική κατάθλιψη που προκλήθηκε από αιθανόλη, διεξήχθη μια δοκιμή κινητικής δραστηριότητας. Μια προηγούμενη μελέτη είχε δείξει ότι η κατανάλωση αιθανόλης σε έντομα μπορεί να έχει αρνητικές επιδράσεις στην κίνηση, όπως μείωση της συμπεριφοράς στο περπάτημα και απώλεια του αντανακλαστικού δεξιάς (Maze et al., 2006). Τα αποτελέσματα από αυτό το πείραμα έδειξαν ότι η αιθανόλη δεν επηρέασε την κίνηση στο R. maderae νύμφες (Εικ. 6). Καθώς τα επίπεδα αιμονόλης της αιθανόλης έχουν δείξει αλλαγές που εξαρτώνται από το χρόνο μετά την κατάποση στη μέλισσα (Mustard et al., 2008), R. maderae Οι νύμφες δοκιμάστηκαν σε τέσσερα χρονικά διαστήματα. Αποτελέσματα στις R. maderae έδειξε ότι ο χρόνος μετά την ένεση δεν είχε καμία επίδραση στην κίνηση (Εικ. 6).

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι επειδή η μετακίνηση δεν επηρεάστηκε στις νύμφες που εγχύθηκαν με αιθανόλη, οι χαμηλές τιμές που καταναλώθηκαν στο πείραμα της σπιπερόνης από νύμφες που εγχύθηκαν με αιθανόλη πιθανότατα δεν οφείλονταν σε κινητικά ελλείμματα. Συνοπτικά, τα πειράματα με DA, τον αγωνιστή DA 6,7-ADTN και τον ανταγωνιστή DA spiperone υποδηλώνουν έντονα ότι ο νευροδιαβιβαστής DA εμπλέκεται στη ρύθμιση της διατροφής στην κατσαρίδα R. maderaeΤο Εάν το DA ελέγχει στην πραγματικότητα τη συμπεριφορά σίτισης στα έντομα, τότε παραμένουν ερωτήματα σχετικά με το πού συμβαίνει η προτεινόμενη ρύθμιση (δηλαδή ΚΝΣ, περιφερικό νευρικό σύστημα ή συνδυασμός και των δύο). Το DA βρίσκεται σε υψηλές ποσότητες στο νευρικό σύστημα των εντόμων. Στον εγκέφαλο της κατσαρίδας έχουν εντοπιστεί υποδοχείς DA P. americana (Orr et al., 1987) και επίσης σε κινητικούς νευρώνες του προτορακικού γαγγλίου του κοιλιακού νευρικού λώρου (Davis και Pitman, 1991). Οι υποδοχείς DA έχουν επίσης εντοπιστεί στον εγκέφαλο πολλών εντόμων. Μέλισσες (Apis mellifera) εξέφρασε mRNA υποδοχέα DA σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένων κυττάρων διάσπαρτα γύρω από τους λοβούς της κεραίας και των οπτικών και στα κύτταρα Kenyon μέσα στα σώματα των μανιταριών (Beggs et al., 2005). Σε Drosophila melanogaster, τόσο οι προνύμφες όσο και οι ενήλικες έδειξαν ισχυρή έκφραση του υποδοχέα DA στα σώματα των μανιταριών και του κοιλιακού νευρικού λώρου (θωρακικά και κοιλιακά γάγγλια) οι ενήλικες έδειξαν επίσης έκφραση στο κεντρικό σύμπλεγμα (η δομή του εγκεφάλου που ελέγχει τον κινητικό έλεγχο υψηλότερης τάξης στα έντομα), κοντά στο εξωτερικό άκρο του οπτικού λοβού και κοντά στον λοβό της κεραίας (Kim et al., 2003 Draper et al., 2007). Η ευρεία κατανομή των υποδοχέων DA στο κεντρικό νευρικό σύστημα εντόμων υποδηλώνει ότι η επίδραση της DA στη ρύθμιση της δίαιτας μπορεί στην πραγματικότητα να δρα κεντρικά.

Σε αυτό το σημείο στο εργαστήριό μας, έχουμε περιγράψει τώρα πολλά νευρικά σήματα που φαίνεται να ρυθμίζουν τη συμπεριφορά σίτισης στο R. maderae κατσαρίδα. Αυτά τα πειράματα έδειξαν ότι το DA φαίνεται να είναι ένα σήμα για τον τερματισμό του τρέχοντος γεύματος προκειμένου να αποφευχθεί η υπερφαγία. Αντίθετα, η ΟΑ φαίνεται να είναι ένα σήμα για την έναρξη της πρόσληψης τροφής προκειμένου να αποφευχθεί η πείνα, καθώς οι αγωνιστές ΟΑ και ΟΑ προκάλεσαν αύξηση τόσο στην πρόσληψη υδατανθράκων όσο και πρωτεϊνών (Cohen et al., 2002). Το 5-HT φαίνεται να είναι απαραίτητο για την επιλογή μακροθρεπτικών συστατικών, όπως πειράματα με R. maderae οι νύμφες έδειξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα της 5-ΗΤ προκάλεσαν μείωση μόνο στη διατροφή υδατανθράκων (Cohen, 2001). Έτσι, το DA και το OA φαίνεται να εμπλέκονται περισσότερο στον έλεγχο πτυχών του μεγέθους του γεύματος, ενώ το 5-HT φαίνεται να εμπλέκεται στην όρεξη ρυθμίζοντας τον τύπο θρεπτικών συστατικών. Όλα αυτά τα δεδομένα σίτισης παρέχουν χρήσιμη εικόνα για τις ρυθμιστικές οδούς (δηλ. Ντοπαμινεργικές, οκταπαμινεργικές, σεροτονινεργικές) που μπορούν να ελέγξουν τη διαιτητική συμπεριφορά σε όλα τα είδη εντόμων. Επιπλέον, ένας βασικός στόχος της έρευνας σε ζώα είναι η δημιουργία θεωριών σχετικά με τους μηχανισμούς της ανθρώπινης βιολογίας. Έτσι, ένα ιδανικό υποδειγματικό αντικείμενο θα πρέπει να είναι αρκετά απλό για να μελετηθεί αλλά να εμφανίζει ομοιότητες με τη φυσιολογία των θηλαστικών. Τα έντομα διαθέτουν απλούστερα νευρικά συστήματα από τα θηλαστικά, αλλά εμφανίζουν πολλές σύνθετες συμπεριφορές, επιτρέποντάς τους να είναι χρήσιμα μοντέλα για την κατανόηση των διάφορων μηχανισμών στο σύστημα διατροφής των θηλαστικών (Mustard et al., 2005). Γνωρίζοντας ότι τα έντομα μπορεί να είναι βιώσιμα μοντέλα για τη μελέτη των ρυθμιστικών οδών που ελέγχουν τη σίτιση σε θηλαστικά, τα έντομα μπορούν ενδεχομένως να χρησιμοποιηθούν για να εξετάσουν τις επιδράσεις των φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή των αντι-ανορεκτικών φαρμάκων, ελπίζοντας ότι θα παρέχουν θεραπεία μια μέρα για απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις, όπως όπως η παχυσαρκία και η νευρική ανορεξία.


Βιολογικές και Φαρμακολογικές όψεις του ΝΚ1-υποδοχέα

Ο υποδοχέας νευροκινίνης 1 (NK-1R) είναι ο κύριος υποδοχέας για την οικογένεια των πεπτιδίων της ταχυκινίνης. Η ουσία P (SP) είναι ο κύριος συνδέτης θηλαστικών και αυτός με την υψηλότερη συγγένεια. Το SP σχετίζεται με πολλαπλές διεργασίες: αιμοποίηση, επούλωση τραυμάτων, διαπερατότητα μικροαγγείων, νευρογενής φλεγμονή, διακίνηση λευκοκυττάρων και επιβίωση κυττάρων. Θεωρείται επίσης μιτογόνο και έχει συσχετιστεί με ογκογένεση και μετάσταση. Οι ταχυκινίνες και οι υποδοχείς τους εκφράζονται ευρέως σε διάφορα ανθρώπινα συστήματα όπως το νευρικό, καρδιαγγειακό, ουρογεννητικό και ανοσοποιητικό σύστημα. Ειδικότερα, το NK-1R βρίσκεται στο νευρικό σύστημα και στους περιφερικούς ιστούς και εμπλέκεται σε κυτταρικές αποκρίσεις όπως η μετάδοση του πόνου, η ενδοκρινική και παρακρινική έκκριση, η αγγειοδιαστολή και η ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Λειτουργεί επίσης ως νευροδιαμορφωτής συμβάλλοντας στην ομοιόσταση του εγκεφάλου και στην αισθητηριακή νευρωνική μετάδοση που σχετίζεται με κατάθλιψη, άγχος, άγχος και έμετο. Τα NK-1R και SP είναι παρόντα σε περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στο αντανακλαστικό του εμέτου (τον μοναχικό πυρήνα και την οπίσθια περιοχή). Αυτός ο ανατομικός εντοπισμός οδήγησε στην επιτυχή κλινική ανάπτυξη ανταγωνιστών έναντι του NK-1R στη θεραπεία της ναυτίας και του εμέτου που προκαλείται από χημειοθεραπεία (CINV). Ο πρώτος από αυτούς τους ανταγωνιστές, η απρεπιτάντη (από του στόματος χορήγηση) και η φοσαπρεπιτάντη (ενδοφλέβια χορήγηση), συνταγογραφούνται για υψηλό και μέτριο εμετό.

1. Ταχυκινίνες και οι υποδοχείς τους

Οι ταχυκινίνες είναι μία από τις μεγαλύτερες διατηρημένες οικογένειες πεπτιδίων που εμπλέκονται σε νευροδιαβίβαση και φλεγμονώδεις διεργασίες. Η ιδέα ότι οι ταχυκινίνες δρουν αποκλειστικά ως νευροπεπτίδια αμφισβητείται επί του παρόντος. Η ουσία P (SP), ένα μικρό ενδεκαπεπτίδιο που υπάρχει τόσο σε είδη θηλαστικών όσο και σε μη θηλαστικά, ήταν το πρώτο μέλος της οικογένειας που ανακαλύφθηκε (ήδη από το 1931, από τους von Euler και Gaddum). Το SP σχετίζεται με πολλαπλές διαδικασίες: αιματοποίηση, επούλωση πληγών, διαπερατότητα μικροαγγείων, νευρογενής φλεγμονή, διακίνηση λευκοκυττάρων, επιβίωση κυττάρων και μεταστατική διάδοση [1–5]. Τα τρία κλασικά μέλη της οικογένειας ταχυκίνης των θηλαστικών είναι η SP και η νευροκινίνη Α (ΝΚΑ), και τα δύο κωδικοποιημένα από το γονίδιο TAC1, και η νευροκινίνη Β (NKB), που κωδικοποιείται από το γονίδιο TAC3. Ένα τρίτο γονίδιο ταχυκίνης θηλαστικών (TAC4) κωδικοποιεί αιμοκινίνες και ενδοκινίνες [1, 6, 7]. ο TAC1 γονίδιο (σύμφωνα με την Επιτροπή Ονοματολογίας του Οργανισμού Ανθρώπινου Γονιδιώματος (HUGO) (http://www.genenames.org/) κωδικοποιεί επίσης άλλες ταχυκινίνες, συμπεριλαμβανομένου του ΝΚΑ, του νευροπεπτιδίου Κ (ΝΡΚ). και του νευροπεπτιδίου γ (NPγ). Από την άλλη πλευρά, το TAC3 το γονίδιο κωδικοποιεί μόνο για το NKB (παλαιότερα γνωστό ως PPT-B γονίδιο). Το 2000, οι Zhang et al. αναγνώρισε ένα τρίτο γονίδιο που ονομάζεται TAC4 (πρώην όνομα προπρωταχυκινίνη-C (PPT-C)) και απέδειξε τη σχέση του με το αιματοποιητικό σύστημα και την ωρίμανση των λεμφοκυττάρων Β [7]. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί την αιμοκινίνη 1 (HK-1) ​​και το συντομότερο παράγωγο της αιμοκινίνης (4-11) και τέσσερα άλλα πεπτίδια που ονομάζονται ενδοκινίνες (EKS), EKA, EKB, EKC και EKD [6].

Οι υποδοχείς ταχυκινίνης έχουν χωριστεί σε τρεις διαφορετικούς τύπους ανάλογα με τους συνδέτες συγγένειας (υψηλοί ή χαμηλοί): TACR1 (υποδοχέας NK-1), TACR2 (υποδοχέας NK-2) και TACR3 (υποδοχέας NK-3) (Πίνακας 1), οι οποίοι έχουν προνομιακές (αλλά όχι αποκλειστικές) συγγένειες για τα SP, NKA και NKB αντίστοιχα [8–10]. Η σειρά ισχύος αυτών των υποδοχέων ανά ταχυκινίνη παρουσιάζεται ως εξής [10, 11]. Η σειρά συγγένειας του υποδοχέα ταχυκινίνης από τους αγωνιστές του είναι (α) Υποδοχέας NK-1: SP & gtNKA & gtNKB (β) Υποδοχέας NK-2: NKA & gtNKB & gtSP (c) Υποδοχέας NK-3: NKB & gtNKA & gtSP.

NPγ και η ΝΡΚ συνδέονται κατά προτίμηση με τον υποδοχέα ΝΚ-2. Οι συγγένειες του NKA και του NKB για τον υποδοχέα NK-1 είναι, αντίστοιχα, 100 και 500 φορές χαμηλότερες από αυτές του SP [12]. Έχει επίσης αναφερθεί ότι το SP αλληλεπιδρά με την φιμπρονεκτίνη (FN) και τον επαγόμενο από τον αιμοποιητικό αυξητικό παράγοντα νευροκινίνη-1 τύπου (HGFIN) [13, 14]. Η ομολογία μεταξύ του υποδοχέα ΝΚ1 και του HGFIN έχει πρόσφατα περιγραφεί. Αυτό το εύρημα μπορεί να είναι σχετικό επειδή τόσο ο υποδοχέας NK-1 όσο και ο HGFIN έχουν συνδεθεί με την ογκογένεση, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού (BC) [14]. Ωστόσο, ενώ ο υποδοχέας ΝΚ-1 έχει περιγραφεί ως προαγωγέας όγκου, το HGFIN μπορεί να δρα ως κατασταλτικός [14].

Οι τρεις υποδοχείς ταχυκινίνης ανήκουν στην οικογένεια 1 (παρόμοια με τη ροδοψίνη) υποδοχείς συζευγμένων με πρωτεΐνη G (GPCRs) και κωδικοποιούνται από πέντε εξόνια [9, 15]. Αυτοί είναι υποδοχείς επτά διαμεμβρανικής έλικας που μοιράζονται την ίδια δομική μονάδα: τρεις εξωκυττάριους (EL1, EL2 και EL3) και τρεις ενδοκυτταρικούς βρόχους (C1, C2 και C3) με τη δυνατότητα ενός τέταρτου βρόχου, λόγω της παλμιτοϋλίωσης του κυστεΐνη (Cys), πλαισιωμένη από επτά διαμεμβρανικές περιοχές (TM 1-VII), και μια αμινοτελική εξωκυτταρική και καρβοξυτελική κυτταροπλασματική περιοχή [9] (Εικόνα 1).

Η καρβοξυτελική διατηρημένη περιοχή των ταχυκινινών (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2) αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς ταχυκινίνης, ενώ η αμινοτελική αλληλουχία είναι υπεύθυνη για την ειδικότητα του υποδοχέα [16]. Όλες οι ταχυκινίνες αμιδιώνονται στο τερματικό C και η απαμιδίωση καταστέλλει τη δραστηριότητά τους [8]. Ο δεύτερος και ο τρίτος βρόχος εμπλέκονται στη δέσμευση αγωνιστών ή ανταγωνιστών, ενώ ο τρίτος κυτταροπλασματικός βρόχος είναι υπεύθυνος για τη σύνδεση με την πρωτεΐνη G. Το άκρο C περιέχει κατάλοιπα σερίνης/θρεονίνης τα οποία, μόλις φωσφορυλιωθούν, προκαλούν απευαισθητοποίηση του υποδοχέα όταν είναι επανειλημμένα ενεργοποιημένος από τον αγωνιστή. Η περιοχή 5 of του γονιδίου έχει πολλά υποθετικά ρυθμιστικά στοιχεία DNA όπως το στοιχείο cAMP που ανταποκρίνεται, AP-1, AP-2, AP4, NF-кB, OCT-2 και έναν τομέα Sp-1 [16]. Συγκεκριμένα, ο υποδοχέας ΝΚ-1 έχει 407 αμινοξέα και σχετική μοριακή μάζα 46 kDa [17]. Τα NK-2 και NK-3 αποτελούνται από 398 και 465 αμινοξέα, αντίστοιχα, με τον NK-3 να είναι ο μακρύτερος από τους τρεις υποδοχείς. Το πιο σημαντικό μάτισμα που εντοπίστηκε χάνει τα τελευταία 96 αμινοξέα στο C-άκρο και έτσι έχει 311 αμινοξέα [18-20] (Εικόνα 1). Αυτή η συντομότερη ή περικομμένη ισομορφή (NK1-Tr) δημιουργείται όταν το ιντρόνιο που βρίσκεται μεταξύ των εξονίων 4 και 5 δεν αφαιρεθεί και το κωδικόνιο πρόωρης διακοπής αναγνωριστεί πριν από την έναρξη του εξονίου 5.

Lai et αϊ. [21] παρατήρησε ότι το SP ειδικά αύξησε το ενδοκυττάριο ασβέστιο στα εμβρυϊκά νεφρικά κύτταρα (HEK293) που επιμολύνθηκε σταθερά με τη μακρά ισομορφή, ενώ δεν υπήρξε καμία επίδραση σε εκείνα που επιμολύνθηκαν με την περικομμένη ισομορφή. Ομοίως, τα κύτταρα που εκφράζουν τη μακρά ισομορφή ενεργοποίησαν NF-B και IL-8, ενώ εκείνα που εκφράζουν την κολοβωμένη είχαν χαμηλότερη έκφραση mRNA της IL-8 και δεν ήταν σε θέση να ενεργοποιήσουν το NF-kB. Η ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης Erk άλλαξε επίσης στα ίδια κύτταρα: ενώ η φωσφορυλίωση αυτής της πρωτεΐνης μέσω της μακράς ισομορφής ήταν γρήγορη (1 έως 2 λεπτά) και διατηρήθηκε, τα κύτταρα που επιμολύνθηκαν με κολοβωμένη ισομορφή δεν ήταν σε θέση να φωσφορυλιώσουν την πρωτεΐνη Erk εντός 20 λεπτών μετά έκθεση σε SP [21]. Επιπλέον, άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η SP είχε χαμηλότερη σχετική συγγένεια για τη μορφή κολοβωμένου υποδοχέα (έως και 10 φορές μικρότερη από την πλήρη ισομορφή) [18]. Επιπλέον, η απώλεια ορισμένων υπολειμμάτων C-τερματικής σερίνης και θρεονίνης είναι σημαντική για την αλληλεπίδραση της κινάσης υποδοχέα συζευγμένη με πρωτεΐνη G (GRK) και β-προσλήψεις arrestin για επακόλουθη εσωτερίκευση υποδοχέα [22-24].

Επομένως, η περικομμένη μορφή θα πρέπει να είναι ικανή να παρατείνει τις αποκρίσεις μετά τη δέσμευση συνδέτη επειδή επηρεάζεται η απευαισθητοποίηση και η εσωτερικοποίησή της. Εκτός από τις διαφορές μεταξύ των δύο ισομορφών, πρέπει να αναφερθεί ένα άλλο σημαντικό φαινόμενο που εμπλέκεται στη σηματοδότηση του υποδοχέα. Οι Tansky, Leeman και Pothoulakis έδειξαν ότι το αμινο τερματικό άκρο είχε δύο θέσεις γλυκοζυλιωμένης Asn (N-) και περιέγραψαν πώς αυτές οι γλυκοσυλιώσεις μπορούν να επηρεάσουν το λειτουργικό επίπεδο των υποδοχέων [25].

Παρατήρησαν ότι οι μη γλυκοζυλιωμένοι υποδοχείς έδειξαν τη μισή συγγένεια για το SP που εμφανίζεται από τους γλυκοζυλιωμένους υποδοχείς και στην πραγματικότητα ο μη γλυκοζυλιωμένος υποδοχέας NK-1 εσωτερικεύτηκε γρηγορότερα από τη γλυκοζυλιωμένη μορφή. Αυτό πρότεινε επίσης την πιθανότητα ότι η γλυκοζυλίωση μπορεί να είναι ένα χαρακτηριστικό στη σταθεροποίηση του υποδοχέα στη μεμβράνη πλάσματος. Έχουν εντοπιστεί αρκετές ζώνες διαφορετικού μοριακού βάρους, πιθανώς λόγω αυτού του φαινομένου. Για παράδειγμα, στα λεμφοκύτταρα, έχουν περιγραφεί ορισμένες μορφές γλυκοζυλιωμένου υποδοχέα (58 kDa) [26], ενώ άλλες με ζώνες 38 και 33 kDa εμφανίζονται σε λεμφοβλάστες IM-9 (26). Επιπλέον, ισομορφές με ζώνες 75, 58, 46 και 34 kDa έχουν ταυτοποιηθεί σε αρκετές μελέτες κυτταρικών σειρών καρκινώματος όγκου παγκρέατος [27, 28].

Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, έχουν εντοπιστεί και άλλες ισομορφές εκτός από τις συμβατικές, με διαφορετικές SP συγγένειες. Για παράδειγμα, σε σιελογόνους αδένες αρουραίου έχει ανιχνευθεί επίσης μια προφανώς περικομμένη ισομορφή στο τερματικό άκρο C, με 8 kDa μικρότερη από τη μεγάλη ισομορφή [29]. Οι Li et al. επίσης απέδειξε ότι η σύντομη ισομορφή φαίνεται να έχει συγγένεια SP παρόμοια με εκείνη της πλήρους ισομορφής. Έχει προταθεί ότι αυτή η ισομορφή προέρχεται από μετα -μεταφραστικές τροποποιήσεις [30]. Επιπλέον, άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένες ισομορφές υποδοχέων παρουσιάζουν διαφορετικές συγγένειες από τις «κλασικές» μορφές. Αυτό οδήγησε σε διαίρεση του υποδοχέα NK-1 σε τρεις διαφορετικές κατηγορίες: (1) τον «κλασικό» υποδοχέα NK-1 (που δείχνει μεγαλύτερη συγγένεια δέσμευσης για τον SP συνδέτη), (2) τον «ευαίσθητο στο σεπτίδιο» NK -1 υποδοχέας (δείχνει πολύ παρόμοια συγγένεια για σύνδεση με SP και άλλες ταχυκινίνες όπως NKA, NPK, NPγ, NKB, ακόμη και άλλα συνθετικά πεπτίδια, όπως το τεμάχιο σεπτιδίου 6-11 SP, το οποίο δίνει στον υποδοχέα το όνομά του) [10, 31], και (3) τον «νέο ευαίσθητο σε ΝΚ-1» υποδοχέα [32]. Αυτός ο υποτύπος έχει μεγαλύτερη συγγένεια για μεγαλύτερες ταχυκινίνες και δεν συνδέεται με το σεπτίδιο ή το SP (6-11). Ωστόσο, απαιτούνται περισσότερες μελέτες για τον εντοπισμό των πραγματικών διαφορών στις οδούς σηματοδότησης κάθε ισομορφής NK-1R και των προτιμώμενων θέσεων έκφρασης των διαφορετικών ισομορφών ή γλυκοζυλιωμένων μορφών.

1.1. Διαδρομές σηματοδότησης Διαμορφωμένες από ταχυκινίνες και τους NK-1R

Οι φυσιολογικές διεργασίες που διαμεσολαβούνται από την SP ή άλλες ταχυκινίνες συμβαίνουν μέσω του υποδοχέα NK-1, ο οποίος ανήκει στη μεγάλη οικογένεια των υποδοχέων που συνδέονται με την πρωτεΐνη G (GPCRs). Μέσω δεύτερων αγγελιοφόρων, οι πρωτεΐνες G ενεργοποιούν τις οδούς μεταγωγής μέσα στο κύτταρο. Ποια μονοπάτια ενεργοποιούνται από τις πρωτεΐνες G εξαρτάται από τη φύση των πρωτεϊνών που ανήκουν σε αυτή τη μεγάλη οικογένεια: για παράδειγμα, η ενεργοποίηση του NF-κΒ μεσολαβούμενο από SP, ιντερλευκίνες ή αυξητικούς παράγοντες (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, και IFNy) και την ενεργοποίηση της οδού MAPKs ή του PI3K/Akt μεταξύ άλλων [33-35].

1.1.1. Μεταγωγή σήματος μέσω GPCR: Ταξινόμηση και λειτουργία των πρωτεϊνών G

Τα GPCR μεσολαβούν στη σηματοδότησή τους μέσω ετεροτριμερών πρωτεϊνών G που μεταδίδουν σήματα από μια ποικιλία επιφανειακών κυτταρικών υποδοχέων σε ένζυμα και κανάλια ιόντων. Αυτό το σύμπλεγμα αποτελείται από τρεις διακριτές υπομονάδες: το Gα υπομονάδα που συνδέεται με το GDP/GTP και το Gβ και Gγ υπομονάδες που σχηματίζουν το Gβγ σύνθετο (το οποίο παρουσιάζει ισχυρές συνδέσεις μεταξύ τους) [36, 37]. Μετά τη σύνδεση του SP με τον συγκεκριμένο υποδοχέα NK-1, συμβαίνει αλλαγή στο Gα υπομονάδα, επιτρέποντάς της να ανταλλάσσει το GTP με το ΑΕΠ και επιτρέποντας τον διαχωρισμό του Gβγ διμερές Αυτές οι υπομονάδες (Gα και Gβγ) ξεκινούν τον δικό τους καταρράκτη σηματοδότησης ξεχωριστά και ρυθμίζουν θετικά ή αρνητικά τη δραστηριότητα των ενζυμικών τελεστών και των καναλιών ιόντων που είναι ειδικά για τον τύπο κυττάρων ή το GPCR [38, 39].

Η υδρόλυση GTP επιστρέφει το Gα υπομονάδα στην ανενεργή της κατάσταση, επιτρέποντας ξανά τον τριμερή σχηματισμό με το Gβγ υπομονάδα [40]. σολβγ σε αντίθεση με το Γβγ υπομονάδα, το ευρύ φάσμα των α υπομονάδα είναι περιορισμένη γιατί όλα α υπομονάδες, εκτός

, έχουν μετα-μεταφραστική τροποποίηση παλμιτικού οξέος στο αμινο-τερματικό τμήμα, η οποία τα διατηρεί προσκολλημένα στην μεμβράνη πλάσματος [41]. ο α η ίδια η υπομονάδα έχει εγγενή χωρητικότητα GTPase και μπορεί να διαμορφώσει τη δική της απενεργοποίηση. Σε κάθε περίπτωση, αυτή η υδρόλυση GTP είναι σχετικά χαμηλή σε σύγκριση με άλλες βοηθητικές πρωτεΐνες που ονομάζονται κυτταροπλασματικοί ρυθμιστές σηματοδότησης της πρωτεΐνης G (RGS) [42] (Εικόνα 2). (Εγώ)

: η αλληλεπίδραση του υποδοχέα από τους αγωνιστές ρυθμίζει την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης και την επακόλουθη ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Cβ (PLCβ), η οποία αποικοδομεί τη φωσφατιδυλινοσιτόλη 4, 5-διφωσφορική (PIP2) για να παράγει δύο ενώσεις: διακυλογλυκερόλη (DAG) και 1,4,5-τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3), υπεύθυνη για την αύξηση του ενδοκυτταρικού ασβεστίου [43-47]. (ii)

: αυτή η υπομονάδα είναι υπεύθυνη για την ενεργοποίηση της δεύτερης αγγελιοφόρου κυκλάσης (AC), η οποία καταλύει τη μετατροπή του κυτταροπλασματικού ΑΤΡ σε κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP) όταν ενεργοποιείται η σχετιζόμενη με Gs διαδρομή (αντίθετα, η αναστολή του AC πραγματοποιείται από το Ευαίσθητο στην τοξίνη του κοκκύτη

πρωτεΐνη (PTX) σε υπογνάθια κύτταρα αρουραίου) [48]. Άλλες μελέτες έχουν αναφέρει ότι η υπομονάδα Gs είναι το υπόστρωμα της τοξίνης της χολέρας (CTX), που παράγεται από Vibrio cholerae, η οποία καταλύει τη ριβοσυλίωση της ADP και αναστέλλει την εγγενή της δραστηριότητα GTPase [42]. Έχει αναφερθεί ευρέως ότι τα αυξημένα επίπεδα cAMP οδηγούν σε ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA). Η ενεργοποίηση του PKA, λοιπόν, φωσφορυλιώνει τον παράγοντα μεταγραφής CREB (cAMP-responsive element-binding protein CRE). Το CREB συνδέεται με το στοιχείο απόκρισης cAMP (CRE) ενός γονιδίου στόχου και επηρεάζει αρνητικά την ενεργοποίηση του NF-kB [49]. Ωστόσο, παρά τη δράση Gs, η ισχύς για τη δημιουργία συσσώρευσης cAMP από αγωνιστές NK-1R είναι χαμηλότερη από την ικανότητα πρόκλησης IP3 και ενδοκυτταρικό ασβέστιο [50]. (iii): ο ρόλος αυτού του μέλους της τάξης είναι να μεσολαβεί στην αναστολή διαφόρων τύπων AC. Έχουν πραγματοποιηθεί λειτουργικές μελέτες με PTX, που παράγονται από Bordetella pertussisΤο Σε αντίθεση με την CTX, η PTX αποσυνδέει την πρωτεΐνη G από τον υποδοχέα της και παραμένει ανενεργή και δεσμευμένη στο GDP [51]. (iv) Ζ12/13: αυτή η υπομονάδα εκφράζεται παντού στα θηλαστικά και αποτελείται από δύο πρωτεΐνες, Gα12 και Gα13 που είναι επίσης ανθεκτικά στις τοξίνες [42]. Meshki et αϊ. ανέφερε ότι ο Γ12/13 Η υπομονάδα θα μπορούσε να ρυθμίσει τις αλλαγές στην κυτταροσκελετική αναδιάταξη όταν το κύτταρο ετοιμαζόταν να μεταναστεύσει. Αυτές οι αλλαγές εξαρτώνται από την ενεργοποίηση του Rho/Rock που ρυθμίζει άμεσα τη ρυθμιστική ελαφριά αλυσίδα της μυοσίνης. Η φωσφορυλίωση αυτής της πρωτεΐνης σχετίζεται με το σχηματισμό μικρών σφαιρικών αποβλήτων που προκύπτουν από τη μεμβράνη γνωστές ως φυσαλίδες ή φυσαλίδες, σε μια διαδικασία γνωστή ως φυσαλίδες. Αυτή η διαδικασία δεν σχετίζεται πάντα με την απόπτωση, αλλά μπορεί να σχετίζεται με την κυτταροπλασματική αποδιοργάνωση τη στιγμή της κυτταρικής μετανάστευσης και η μελέτη των Meshki et al. έδειξε πώς ο υποδοχέας NK-1 είχε την ικανότητα να αλληλεπιδρά με το G12/13 πρωτεΐνη σε όλη αυτή τη διαδικασία [52]. (v)

: αυτή η υπομονάδα είναι μια από τις πιο άφθονες πρωτεΐνες G σε νευρωνικούς και νευροενδοκρινικούς ιστούς [53]. Nishimura et al. παρείχε τις πρώτες ενδείξεις για τη δυνατότητα ενεργοποίησης του NK-1R στα κύτταρα Sf9 [54]. Αυτή η υπομονάδα σηματοδοτεί κατάντη των φριζαρισμένων (Fz) GPCR. είναι ζωτικής σημασίας για την ενεργοποίηση του Wnt-β- μονοπάτια σηματοδότησης κατενίνης [42]. Ενώ είναι άφθονο στους νευρικούς ιστούς, η ανεπάρκεια του προκαλεί βλάβες που φαίνεται να μεσολαβούνται κυρίως από αυτήν την υπομονάδα [42, 55]. Το Gβγ η υπομονάδα έχει μελετηθεί λιγότερο από το GαΤο ο βγ σύνθετο μπορεί να σχηματιστεί από πέντε διαφορετικά β υπομονάδες και 12 γ υπομονάδες [42]. Αρχικά, θεωρήθηκε ότι ο ρόλος του ήταν απλώς παθητικός, αλλά αργότερα διαπιστώθηκε ότι μπορεί να παίζει ρόλο στην ενεργοποίηση τελεστών όπως το PLCβ, αδενυλυλοκυκλάσες, PI3K, κανάλια ιόντων Κ+ και Src. Όλες αυτές οι συσχετίσεις μεταξύ τριμερικών πρωτεϊνών G και δεύτερων αγγελιαφόρων οδηγούν σε έναν καταρράκτη ενδοκυτταρικών γεγονότων που προκαλούν μια συγκεκριμένη απόκριση, ανάλογα με τον τύπο του κυττάρου.

Τα GPCR αποτελούν μια μεγάλη οικογένεια υποδοχέων κυτταρικής επιφάνειας που ρυθμίζουν πολλές κυτταρικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της επιβίωσης και της κινητικότητας, της όσφρησης, του εμέτου και της κατάθλιψης. Πρόσφατα εμφανίστηκαν ως βασικοί υποδοχείς στην ανάπτυξη του όγκου, την αγγειογένεση και τη μετάσταση.

Συγκεκριμένα, αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν την πρωτεΐνη συμβαίνουν σε διάφορα συστήματα και ενδοκρινική έκκριση, αγγειοδιαστολή, νευροτροποποίηση και ενεργοποίηση μονοκυττάρων καθώς και στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων [56-60]. Ως εκ τούτου, πειραματικά στοιχεία από πολλές πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν την άποψη ότι οι αλλαγές στο ενδοκρινικό σύστημα που ρυθμίζονται από NK-1R και SP συμβάλλουν στην ανάπτυξη παθολογιών όπως κατάθλιψη, νευρικός εκφυλισμός, εθισμός στο αλκοόλ, πόνος, ημικρανία, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, κνησμός, ιογενής λοίμωξη, βακτηριακή λοίμωξη, καρκίνος και έμετος [27, 35, 61-65].

1.1.2. Διαδρομές σηματοδότησης NK-1R και SP

Ο υποδοχέας NK-1 στέλνει σήματα μέσω διαφορετικών οδών ανάλογα με τη φύση των πρωτεϊνών G. Για παράδειγμα, σε κυτταρικές σειρές γλοιοβλαστώματος και σε πολλούς άλλους τύπους όγκων, η σύνδεση SP προκαλεί τη συσσώρευση DAG, η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί την PKC. Αυτή η πρωτεΐνη φωσφορυλιώνει άλλες πρωτεΐνες όπως το c-Raf-1 και το MEK, οι οποίες φωσφορυλιώνουν κινάση τυροσίνης πρωτεΐνης Erk1/Erk2 (επίσης γνωστή ως p-42/44) της οικογένειας πρωτεϊνών MAPK [27, 65-69]. Ο μηχανισμός με τον οποίο η PKC ενεργοποιεί το ERK δεν είναι πλήρως κατανοητός. Διαφορετικά αποτελέσματα βρίσκονται στη βιβλιογραφία, στην οποία διαφορετικά μόρια έχουν εμπλακεί στην ενεργοποίηση της MAPK μέσω GPCR. Αυτές οι ανισότητες μπορεί να εξηγηθούν από τις διαφορές στις χρησιμοποιούμενες μεθόδους κυτταρικής καλλιέργειας ή τη φύση των δειγμάτων που αναλύθηκαν [70-76]. Στη συνέχεια, ενεργοποιούνται παράγοντες μεταγραφής όπως το c-fos ή το c-myc και επάγουν τη σύνθεση του DNA και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό (Εικόνα 3). Μια άλλη πρωτεϊνική κινάση που ενεργοποιείται από τον υποδοχέα ΝΚ-1 είναι η PKCδΤο Προηγούμενες μελέτες από τους Della Rocca et al. [77] διαπίστωσε ότι η ενεργοποίηση του PLC εξαρτάται και από τα δύο (α1Β αδρενεργικοί υποδοχείς) και Gβγ υπομονάδες (Gi που διαχωρίζεται από απρωτεΐνη αδρενεργικού υποδοχέα 2A) αύξησε τα επίπεδα κυτταροπλασματικής IP3, με αποτέλεσμα την αύξηση του κυτταροπλασματικού Ca 2+. Υψηλές συγκεντρώσεις ενδοκυτταρικού ασβεστίου, πιθανώς μέσω καλμοδουλίνης, οδηγούν σε ενεργοποίηση κινάσης, που ονομάζεται τυροσινοκινάση 2 πλούσια σε προλίνη (Pyk2, αγγλική πρωτεΐνη τυροσινική κινάση 2) ​​που σχετίζεται με την εστιακή κινάση προσκόλλησης (FAK). Με τη σειρά του, αυτή η δραστηριότητα Pyk2 (τώρα γνωστή ως PTK2B) ρυθμίζει την πρωτεΐνη κινάσης Src. Η εξαρτώμενη από το Src φωσφορυλίωση τυροσίνης πρωτεϊνών προσαρμογής όπως η Shc προσλαμβάνει το σύμπλεγμα Grb2-SOS στη πλασματική μεμβράνη και ξεκινά τον καταρράκτη φωσφορυλίωσης που οδηγεί την ενεργοποίηση Erk1/2 που ενεργοποιεί μονοπάτια κυτταρικού πολλαπλασιασμού [77].

Σύμφωνα με ορισμένες μελέτες, η ενεργοποίηση της MAPK εξαρτάται όχι μόνο από τις πρωτεΐνες G και τη σηματοδότηση της κανονικής ή κλασικής οδού τους, αλλά και από το ικρίωμα για τη συναρμολόγηση συμπλεγμάτων πολλαπλών πρωτεϊνών για εσωτερίκευση NK-1R ή άλλους GPCR. Σε ορισμένα μοντέλα όπως το GαΟ υποδοχέας 2 ενεργοποιημένος με πρωτεϊνάση (PAR2), η αλληλεπίδραση αυτού του υποδοχέα με βΟι πρωτεΐνες εσωτερικοποίησης του arrestin προκαλούν κατακράτηση Raf-1 και φωσφορυλιωμένων πρωτεϊνών Erk1/2 στο κυτταρόπλασμα και αυτές οι πρωτεΐνες δεν μπορούν να μεταφερθούν στον πυρήνα [78].

Ωστόσο, άλλα όπως το β2-αδρενεργικός υποδοχέας (β2-AR) εσωτερικεύονται μέσω του συμπλέγματος που σχηματίζεται από β-arrestin, Src και Erk [79]. Σε αυτήν την περίπτωση, βΗ ενεργοποίηση του υποδοχέα 2-AR προκαλεί φωσφορυλίωση Erk1/2 και προκαλεί ένα διαφορετικό σύνολο κυτταρικών αποκρίσεων σε αυτές που παράγονται από το PAR2, αφού το Erk1/2 δεν διατηρείται στο κυτταρόπλασμα. Αυτές οι διαφορές μπορεί να οφείλονται στα διαφορετικά σύμπλοκα πρωτεϊνών σκαλωσιάς που είναι υπεύθυνα για τον ξεχωριστό υποκυτταρικό εντοπισμό ενεργοποιημένων κινασών για εσωτερικοποίηση, επειδή μπορεί να είναι υπεύθυνοι για τη ρύθμιση του μιτογενούς δυναμικού κάθε συγκεκριμένου σήματος.

Η απαίτηση για β-Η εξαρτώμενη από αρρεστίνη ενδοκυττάρωση διαφέρει μεταξύ των τύπων υποδοχέων. Αυτή η παραλλαγή φαίνεται επίσης να είναι ανεξάρτητη από τον τύπο κυττάρου, καθώς οι δύο υποδοχείς (NK-1R και PAR2) που εκφράζονται στην ίδια κυτταρική σειρά (KNRK) προκαλούν το σχηματισμό διαφορετικών συμπλεγμάτων πρωτεϊνικής σκαλωσιάς [22]. Επομένως, απαιτούνται καλύτερες μελέτες για τον εντοπισμό του C-τερματικού άκρου του GPCR που είναι υπεύθυνο για τη διαδικασία εσωτερίκευσης, καθώς αυτή η κυτταροπλασματική ουρά είναι το κλειδί για τη δέσμευση πρωτεϊνών. Feng et αϊ. [23] παρατήρησε ότι η διέγερση του υποδοχέα NK-1 (υπερεκφράζεται στα κύτταρα KNRK ή εκφράζεται φυσικά σε ενδοθηλιακά κύτταρα) από το SP, ενεργοποίησε το Erk1/2 μέσω β-εξαρτώμενος από την αρεστίνη μηχανισμός. Το SP προκάλεσε το σχηματισμό ενός συμπλόκου πολλαπλών πρωτεϊνών κοντά στην πλασματική μεμβράνη που περιέχει β-arrestins, Src και Erk1/2. Μόλις ενεργοποιηθεί, το Erk1/2 μετατοπίζεται στον πυρήνα για να προκαλέσει πολλαπλασιασμό και αντιαποπτωτικά αποτελέσματα [22].

Η εσωτερικοποίηση και η ανακύκλωση του NK-IR φαίνεται να ρυθμίζει τις κυτταρικές αποκρίσεις στη δέσμευση του SP, και παρόλο που το SP έχει υποβαθμιστεί, η ανάκτηση των υποδοχέων προς την μεμβράνη του πλάσματος δεν φαίνεται να εξαρτάται από τη νέα πρωτεϊνική σύνθεση [80].

Εκτός από τη μιτογόνο δράση του, το SP είναι επίσης ικανό να διεγείρει την απελευθέρωση κυτοκίνης από τα φυσιολογικά κύτταρα και τα ανοσοκύτταρα από το μικροπεριβάλλον του όγκου, προκειμένου να προωθήσει την εξέλιξη του όγκου. Επιπλέον, η πρωτεΐνη G με τη μεσολάβηση NF-kB εμπλέκεται σε διάφορους τύπους κυττάρων. Έχει αποδειχθεί ότι οι ταχυκινίνες ενεργοποιούν το NF-kB και διεγείρουν την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών σε διάφορους τύπους κυττάρων: επιθηλιακά κύτταρα του παχέος εντέρου [34], μακροφάγα [81], ιστιοκύτταρα [82], Τ κύτταρα [83] και κύτταρα αστροκυτώματος 84] και σε επιθηλιακό κύτταρο αδενοκαρκινώματος πνεύμονα (A549) [56]. Ωστόσο, δεν είναι πλήρως γνωστοί όλοι οι μηχανισμοί με τους οποίους συμβαίνει αυτή η ενεργοποίηση. Η ενεργοποίηση του NF-кB από το SP εξαρτάται από το ασβέστιο στα κύτταρα αστροκυττώματος, αλλά όχι στα επιθηλιακά κύτταρα του παχέος εντέρου [34, 81].

Ένας άλλος μεταγενέστερος παράγοντας των διαφόρων οδών σηματοδότησης που ενεργοποιούνται από το NK-1R είναι η κινάση πρωτεΐνης σερίνης/θρεονίνης Akt, επίσης γνωστή ως πρωτεΐνη κινάσης Β (PKB).Η φωσφοϊνοσιτόλη 3-κινάση ή PI3K είναι υπεύθυνη για την ενεργοποίηση του Akt. Το PI3K μπορεί να ενεργοποιηθεί με κινάσες τυροσίνης υποδοχέα (RTKs) ή με μετενεργοποίηση ιντεγκρινών ή GPCR [85]. Δεν είναι σαφές πώς οι πρωτεΐνες G ενεργοποιούν το PI3K, αλλά είναι γνωστό ότι το PIP2 μετατρέπεται σε PIP3 (ικανό να ενεργοποιήσει το Akt) από το PI3K, ενώ το PTEN αντιτίθεται σε αυτήν την αντίδραση με αποφωσφορυλίωση του PIP3. Ο ρόλος του Γβγ έχει επίσης αναφερθεί υπομονάδα στην ενεργοποίηση του PI3K, επειδή είναι γνωστό ότι υπάρχει άμεση ενεργοποίηση της κινάσης από το βγ διμερές [85] (Εικόνα 3). Ο González Moles και οι συνεργάτες του [86] ανέφεραν ότι η διέγερση του υποδοχέα βραδυκινίνης (υποδοχέας της ίδιας οικογένειας με τον NK-1) από τον Gαq και β1γ2 Οι υπομονάδες αύξησαν τη φωσφορυλίωση Akt λόγω της PI3K και αυτό ήταν υπεύθυνη για την ενεργοποίηση του NF-κB σε κύτταρα που είχαν διαμολυνθεί με HeLa. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι εάν η φωσφορυλίωση του υποδοχέα βραδυκινίνης οδηγεί σε ενεργοποίηση IKK2, τότε η ενεργοποίηση του Gαq, β1γ2, απαιτείται PI3K και Akt (Εικόνα 3). Ωστόσο, αυτοί οι συγγραφείς ανέφεραν ότι η αναστολή του PI3K και του Akt ανέστειλε μόνο εν μέρει την ενεργοποίηση των κατάντη πρωτεϊνών, επομένως η μελέτη τους δεν αποκλείει άλλες παράλληλες οδούς σηματοδότησης όπως αυτές που αναφέρονται παραπάνω, συμπεριλαμβανομένης της οδού MAPK.

Τέλος, έχουν περιγραφεί και άλλοι ενδοκυτταρικοί μηχανισμοί σηματοδότησης με τους οποίους το NK-1R είναι υπεύθυνο για τις επαγόμενες από SP αλλαγές σχήματος κυττάρων. Αυτές οι αλλαγές εξαρτώνται από την ενεργοποίηση του Rho/Rock που ρυθμίζει άμεσα τη ρυθμιστική ελαφριά αλυσίδα της μυοσίνης. Ο Meshki και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι το NK1R έχει την ικανότητα να αλληλεπιδρά με πρωτεΐνες από το G12/13 οικογένεια [52].

Επομένως, όλες αυτές οι μελέτες έχουν εντοπίσει βασικά μόρια που εμπλέκονται στη σηματοδότηση NK-1R, σε διάφορους τύπους κυττάρων, όπως πρωτεΐνη p42/44 (MAPK), p38 MAPK, NFкB, PI3K, Akt, Src, EGFR, Rho/Rock, β-arrestin και Pyk2 που απεικονίζονται στο σχήμα 3.

2. Κατανομή των Υποδοχέων Ταχυκινίνης στο Σώμα

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, οι ταχυκινίνες και οι υποδοχείς τους εκφράζονται ευρέως σε διάφορα ανθρώπινα συστήματα όπως το νευρικό [19, 87-89], το καρδιαγγειακό [90-93], το ουρογεννητικό [94], το ανοσοποιητικό σύστημα, η γαστρεντερική οδό [28, 95-102 ] και σε ορισμένους ιστούς όπως ο σιελογόνος αδένας [103], το δέρμα και οι μύες (Εικόνα 4). Οι υποδοχείς ταχυκινίνης δεν κατανέμονται ομοιόμορφα. Οι υποδοχείς NK-1 και NK-3 βρίσκονται στο νευρικό σύστημα και στους περιφερειακούς ιστούς, ενώ ο υποδοχέας NK-2 βρίσκεται μόνο στους περιφερειακούς ιστούς (νεφρός [104], πνεύμονας, πλακούντας [105] και σκελετικοί μύες) [ 57, 106, 107]. Συγκεκριμένα, όπως ο συνδετήρας SP υψηλότερης συγγένειας, ο υποδοχέας NK-1 εμπλέκεται σε κυτταρικές αποκρίσεις όπως μετάδοση πόνου, ενδοκρινική και παρακρινική έκκριση, αγγειοδιαστολή και ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Λειτουργεί επίσης ως νευροδιαμορφωτής συμβάλλοντας στην ομοιόσταση του εγκεφάλου αλλά και στην αισθητηριακή νευρωνική μετάδοση που σχετίζεται με την κατάθλιψη, το στρες, το άγχος και την έμεση. Επιπλέον, ο υποδοχέας NK-1 είναι υπεύθυνος για τη ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης του ανοσοποιητικού συστήματος. Έκφραση του υποδοχέα ΝΚ-1 έχει ταυτοποιηθεί σε λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, μακροφάγα, κύτταρα ΝΚ και μικρογλοίες. Το NK-1R εκφράζεται επίσης σε κύτταρα μυελού των οστών (κύτταρα λεμφοειδούς και μυελοειδούς γενιάς) και θεωρείται αιματοποιητικός ρυθμιστής [58, 108-112]. Τόσο στον φυσιολογικό ιστό όσο και κατά τη διάρκεια της αιμοποίησης, το NK-1R μεσολαβεί σε διεγερτικά αποτελέσματα και το NK-2 ασκεί κατασταλτικές λειτουργίες (όταν το NK-1R εκφράζεται σε φυσιολογικά κύτταρα, υπάρχει μια προς τα κάτω ρύθμιση του NK-2R) [113, 114].

3. Το NK-1R ως θεραπευτικός στόχος

Το SP, μέσω του σήματος του υποδοχέα NK-1, έχει εμπλακεί στη ρύθμιση πολλών φυσιολογικών και παθοφυσιολογικών λειτουργιών όπως η νευρωνική επιβίωση, η ρύθμιση της κυτταρικής κίνησης, ο πόνος, η φλεγμονή, η σιελόρροια, η κατάθλιψη, οι αντιδράσεις στο στρες, τα συναισθήματα, η ανταμοιβή, η νευρογένεση, η εγρήγορση , εξέλιξη του καρκίνου και έμετος [63, 115–123]. Επιπλέον, το ταχυκινητικό σύστημα μπορεί να ρυθμίσει την κινητικότητα σε πολλά κύτταρα [52], διεγείρει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων [124] και υπάρχει σε πολλά υγρά του ανθρώπινου σώματος όπως το μητρικό γάλα, το αίμα, το σάλιο και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό [122]. Η πανταχού παρούσα του συστήματος υποδοχέα SP/NK-1 σε πολλές βιολογικές λειτουργίες και η υπερρύθμισή του υπό παθολογικές συνθήκες καθιστά αυτό το σύστημα σημαντικό στόχο για διάφορες ασθένειες (κατάθλιψη, νευρική εκφύλιση, εθισμός στο αλκοόλ, πόνος, ημικρανία, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, κνησμός, ιογενής μόλυνση, βακτηριακή λοίμωξη, καρκίνος και έμετος [27, 35, 61-65]). Μεταξύ όλων αυτών των καταστάσεων, ο ανταγωνιστής NK-1R έχει υποβληθεί σε κλινική ανάπτυξη μόνο στη θεραπεία της ναυτίας και εμέτου που προκαλείται από χημειοθεραπεία (CINV) και στην κατάθλιψη. Αυτές οι κλινικές δοκιμές οδήγησαν στην καταγραφή της απρεπιτάντης από τις ρυθμιστικές υπηρεσίες EMA και FDA ως ο πρώτος ανταγωνιστής των υποδοχέων NK-1 που αντιμετώπισε ναυτία και έμετο που προκαλούν χημειοθεραπεία.

3.1. Έμεση

Τα NK-1R και SP είναι παρόντα σε περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στο αντανακλαστικό του εμέτου (τον μοναχικό πυρήνα και την οπίσθια περιοχή) [125]. Η απρεπιτάντη (MK-869, εμπορική ονομασία EMEND) είναι ο πρώτος ανταγωνιστής του υποδοχέα νευροκινίνης-1 που διατίθεται στο εμπόριο. Όταν προστίθεται σε ένα τυπικό σχήμα ανταγωνιστή υποδοχέα 5-ΗΤ3 και δεξαμεθαζόνης σε καρκινοπαθείς που λαμβάνουν ιδιαίτερα εμετογόνο χημειοθεραπεία, η απρεπιτάντη βελτιώνει το πλήρες ποσοστό ανταπόκρισης (CR) στον οξύ CINV. Βελτιώνει επίσης την CR σε καθυστερημένο CINV όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με τη δεξαμεθαζόνη μόνη της [126]. Η χρήση της απρεπιτάντης σε ασθενείς που λαμβάνουν μέτρια εμετογόνο χημειοθεραπεία εγκρίθηκε πρόσφατα αφού οι κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ είχαν αποδείξει την αποτελεσματικότητά της [127]. Η απρεπιτάντη είναι ένα υπόστρωμα, ένας μέτριος αναστολέας και ένας επαγωγέας του κυτοχρώματος P450 (CYP3A4) και του CYP2C9. Οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων πρέπει να παρακολουθούνται όταν χορηγείται απρεπιτάντη μαζί με παράγοντες που επηρεάζονται από τα ισοένζυμα CYP3A4 και CYP2C9.

Η απρεπιτάντη είναι ο μόνος ανταγωνιστής με υψηλή συγγένεια για τον υποδοχέα NK-1 που έχει εγκριθεί μέχρι σήμερα από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA). Εγκρίθηκε το 2003 για χορήγηση από το στόμα. Το 2008, το προφάρμακό του, η φοσαπρεπιτάντη, εγκρίθηκε για ενδοφλέβια χρήση.

Αυτά τα δύο φάρμακα είναι οι μόνοι διαθέσιμοι παράγοντες αυτής της κατηγορίας για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που προκαλείται από χημειοθεραπεία και μετεγχειρητική. Ωστόσο, άλλοι παράγοντες όπως το netupitant και το rolapitant υποβάλλονται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές φάσης III και αναμένεται να διατεθούν στο εμπόριο στο εγγύς μέλλον [128]. Περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το NK-1R ως στόχο για το CINV θα εμφανιστούν στις ακόλουθες σελίδες αυτού του τεύχους.

3.2. Κατάθλιψη

Ο ανταγωνιστής NK-1R δοκιμάστηκε ως ένας νέος αντικαταθλιπτικός μηχανισμός σε μια διερευνητική κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ χρησιμοποιώντας επίσης απρεπιτάντη [121].

Σε καταστάσεις άγχους και άγχους, νευροπεπτίδια όπως το SP απελευθερώνονται με ρυθμό ανάλογο με την ένταση και τη συχνότητα της διέγερσης [129]. Στην πραγματικότητα, ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι η αλληλεπίδραση SP/NK-1R παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της συναισθηματικής συμπεριφοράς [129]. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η ψυχοκοινωνική βοήθεια μειώνει την κατάθλιψη, το άγχος και τον πόνο και μπορεί να παρατείνει την επιβίωση σε ορισμένους ασθενείς με καρκίνο. Πράγματι, διάφορες μορφές στρες έχουν συσχετιστεί με την ογκογένεση του μαστού [130, 131]. Συγκεκριμένα, ο υποδοχέας NK-1 και ο SP εμπλέκονται σε συναισθηματικές αντιδράσεις στο στρες, υποδηλώνοντας ότι μια αλλαγή στο ταχυκινητικό σύστημα μπορεί να είναι το κλειδί για την ενεργοποίηση παθογένειας όπως η κατάθλιψη (η έκφραση SP έχει αποδειχθεί ότι αυξάνεται κατά τη διάρκεια της κατάθλιψης [121], ενώ η Η γενετική διαγραφή του υποδοχέα του προκαλεί αγχολυτική και αντικαταθλιπτική δράση [132]). Έχει ακόμη αναφερθεί ότι τα ψυχοτρόπα φάρμακα τροποποιούν την έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν τη σύνθεση της ταχυκινίνης σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου του αρουραίου [133, 134]. Μερικά από αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η μείωση των επιπέδων SP σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου, με ανταγωνιστές NK-1R, μπορεί να έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα ως αντικαταθλιπτικό φάρμακο σε συναισθηματικές διαταραχές και επίσης σε διαταραχές που σχετίζονται με καρκίνο. Στην πραγματικότητα, αρκετές δημοσιεύσεις και κριτικές έχουν αναφέρει πειράματα που συσχετίζουν τη συναισθηματική συμπεριφορά (το λεμφικό σύστημα) και τον καρκίνο [35, 135, 136].

3.3. Καρκίνος

Πειραματικά στοιχεία που αποκτήθηκαν τα τελευταία χρόνια υποστηρίζουν την ιδέα ότι οι αλλοιώσεις στο νευροενδοκρινικό σύστημα μπορεί να συμβάλλουν σημαντικά στην ογκογενετική διαδικασία. Οι ταχυκινίνες δρουν άμεσα στα καρκινικά κύτταρα, τροποποιώντας τις απαντήσεις τους όσον αφορά τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση, αλλά επίσης συμβάλλουν έμμεσα μεταβάλλοντας το μικροπεριβάλλον του όγκου και τις διαδικασίες που σχετίζονται με την εξέλιξη του όγκου. Το SP και ο υποδοχέας του εκφράζονται σε μια μεγάλη ποικιλία κυτταρικών σειρών όγκου (WERI-Rb-1 και Y-79 από ρητινοβλάστωμα, U373 MG και GAMG από γλοίωμα, SNK-BE(2), Kelly και IMR-32 από νευροβλάστωμα, CAPAN -1 και PA-TU 8902 από καρκίνο του παγκρέατος, Hep-2 από καρκίνο του λάρυγγα, 23132/87 από γαστρικό καρκίνο και SW-403 από καρκίνο του παχέος εντέρου) [65, 67, 137] και όγκους όπως αστροκύτταρα, γλοιώματα, νευροβλάστωμα, καρκίνος του παγκρέατος, μελανώματα και καρκίνος του μαστού [28, 86, 123, 135, 138, 139].

Έχει υπολογιστεί ότι η απρεπιτάντη ανταγωνιστής NK-1R είναι 45000 φορές πιο εκλεκτική από ό,τι για τον υποδοχέα NK-2 και περισσότερο από 3000 φορές πιο εκλεκτική για τον υποδοχέα NK-1 από ότι για τον υποδοχέα NK-3 [140]. Αυτή η ένωση έχει δείξει αντιπολλαπλασιαστικές ιδιότητες σε κυτταρικές σειρές όγκου γλοιώματος, νευροβλαστώματος, αμφιβληστροειδούς, παγκρέατος, λάρυγγα, παχέος εντέρου και γαστρικού καρκινώματος [62, 64, 141, 142]. Μια κλινική δοκιμή για μέτρια έως σοβαρή κατάθλιψη, σε δόση 300 mg/ημέρα, διαπίστωσε ότι αυτή η ένωση είναι ασφαλής και καλά ανεκτή. Δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές συγκρίνοντας ανεπιθύμητες ενέργειες με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [121]. Παρόλο που δεν έχουν ξεκινήσει ακόμη κλινικές δοκιμές, υπάρχουν αρκετά προκλινικά δεδομένα για να πιστέψουμε ότι οι ανταγωνιστές του NK-1R μπορεί κάποια μέρα να αξιολογηθούν ως αντικαρκινικοί παράγοντες [3, 5, 28, 35, 62, 64, 122, 123, 137, 138, 141–148].

4. Συμπέρασμα

Ο υποδοχέας ΝΚ-1 είναι ο υποδοχέας υψηλής συγγένειας του SP, της κύριας ταχυκινίνης των θηλαστικών. Ανήκει στην οικογένεια των υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G (GPCRs). Οι ταχυκινίνες και οι υποδοχείς τους εκφράζονται ευρέως σε διάφορα ανθρώπινα συστήματα. Οι υποδοχείς NK-1 βρίσκονται στο νευρικό σύστημα και στους περιφερειακούς ιστούς. Συγκεκριμένα, ο υποδοχέας ΝΚ-1 εμπλέκεται σε κυτταρικές αποκρίσεις όπως η μετάδοση του πόνου, η ενδοκρινική και παρακρινική έκκριση, η αγγειοδιαστολή και η ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Επίσης δρα ως νευροδιαμορφωτής συμβάλλοντας στην ομοιόσταση του εγκεφάλου και την αισθητηριακή νευρωνική μετάδοση που σχετίζεται με κατάθλιψη, άγχος, άγχος και έμετο.

Το NK-1R και το SP είναι παρόντα σε περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στο αντανακλαστικό του εμέτου (nucleus tractus solitarius και στην περιοχή postrema). Αυτός ο ανατομικός εντοπισμός οδήγησε στην επιτυχή κλινική ανάπτυξη ανταγωνιστή έναντι του NK-1R στη θεραπεία του CINV. Ο Aprepitant είναι ο πρώτος ανταγωνιστής NK1R αυτής της νέας αντιεμετικής οικογένειας. Δύο άλλοι ανταγωνιστές του NK-1R έχουν ολοκληρώσει τις κλινικές δοκιμές και αναμένεται ότι θα διατεθούν στο εμπόριο στο εγγύς μέλλον.

Σύγκρουση συμφερόντων

Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία πιθανή σύγκρουση συμφερόντων να δηλώσουν.

Ευχαριστίες

Το έργο αυτό χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από επιχορήγηση του Fondo de Investigación Sanitaria, Instituto de Salud Carlos III (PI12/01706), από επιχορήγηση του Fundación Cellex και του Redes Temáticas de Investigación en Cáncer (RTICC, RD12/0036/0055 ) (http://www.rticc.org/). Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Fondo de Investigación Sanitaria (PI08022), το Instituto de Salud Carlos III-Subdireción General de Evaluación y Fomento de Investigación, το Fondo Europeo de Desarrollo Regional, το Unión Europea, το Una manera de hacer Europa και Redes Temáticas de Investigación en Cáncer (RTICC, RD07/0020/2014).

Βιβλιογραφικές αναφορές

  1. C. Palma, «Ταχυκινίνες και οι υποδοχείς τους σε ανθρώπινες κακοήθειες», Τρέχοντες στόχοι ναρκωτικών, τόμ. 7, όχι 8, σελ. 1043–1052, 2006. Προβολή στο: Site Publisher | Μελετητής Google
  2. R. G. Murthy, B. Y. Reddy, J. E. Ruggiero και P. Rameshwar, «Ταχυκινίνες και λειτουργίες αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων: επιπτώσεις σε κλινικές διαταραχές και αναγέννηση ιστών». Σύνορα στη Βιοεπιστήμη, τόμ. 12, όχι 12, σελ. 4779–4787, 2007. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  3. C. Mayordomo, S. Garc ໚-Recio, E. Ametller et al., «Η στόχευση της ουσίας P προκαλεί θάνατο από καρκινικά κύτταρα και μειώνει τη σταθερή κατάσταση του EGFR και Her2», Εφημερίδα της Κυτταρικής Φυσιολογίας, τόμ. 227, αρ. 4, σελ. 1358–1366, 2012. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  4. H. S. Hong, J. Lee, E. Lee et al., «Ένας νέος ρόλος της ουσίας P ως αγγελιοφόρος που προκαλείται από τραυματισμό για την κινητοποίηση των κυττάρων που μοιάζουν με στρωματικά CD29+», Φυσική Ιατρική, τόμ. 15, όχι 4, σελ. 425–435, 2009. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  5. D. Singh, D. D. Joshi, M. Hameed et al., «Αυξημένη έκφραση των υποδοχέων προπροτακυκινίνης-Ι και νευροκινίνης σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα του μαστού: επιπτώσεις στη μετάσταση του μυελού των οστών», Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής, τόμ. 97, αριθ. 1, σελ. 388–393, 2000. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  6. R. Patacchini, A. Lecci, P. Holzer και C. A. Maggi, «Οι ταχυκινίνες που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα εγείρουν νέα ερωτήματα σχετικά με τους περιφερειακούς τους ρόλους και την ονοματολογία των ταχυκινινών.» Τάσεις στις Φαρμακολογικές Επιστήμες, τόμ. 25, όχι 1, σελ. 1–3, 2004. Προβολή στο: Site Publisher | Μελετητής Google
  7. Y. Zhang, L. Lu, C. Furlonger, G. E. Wu και C. J. Paige, «Η αιμοκινίνη είναι μια ειδική για την αιμοποιητική ταχυκινίνη που ρυθμίζει τη λεμφοποίηση Β», Nature Immunology, τόμ. 1, αρ. 5, σελ. 392–397, 2000. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  8. T. Werge, «Η ιστορία της ταχυκινίνης: η μοριακή αναγνώριση σε μια ιστορική προοπτική», Εφημερίδα της Μοριακής Αναγνώρισης, τόμ. 20, αρ. 3, σελ. 145–153, 2007. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  9. J. N. Pennefather, A. Lecci, M. L. Candenas, E. Patak, F. M. Pinto και C. A. Maggi, "Tachykinins and tachykinin receptors: a growing family," Επιστήμες Ζωής, τόμ. 74, αρ. 12, σελ. 1445–1463, 2004. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  10. N. M. Page, "Νέες προκλήσεις στη μελέτη των ταχυκινινών θηλαστικών", Πεπτίδια, τόμ. 26, αριθ. 8, σελ. 1356–1368, 2005. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  11. N. M. Page, "Ταχυκινίνες του εγκεφάλου", στο The Handbook of Biologically Active Peptides, κεφάλαιο 105, Elservier, 1st edition, 2006. Προβολή στο: Google Scholar
  12. N. P. Gerard, L. A. Garraway, R. L. Eddy Jr. et al., «Ανθρώπινος υποδοχέας ουσίας P (NK-1): οργάνωση του γονιδίου, εντοπισμός χρωμοσωμάτων και λειτουργική έκφραση των κλώνων cDNA,» Βιοχημεία, τόμ. 30, αρ. 44, σελ. 10640–10646, 1991. Προβολή σε: Ιστοσελίδα εκδότη | Μελετητής Google
  13. R. L. Metz, P. S. Patel, M. Hameed, M. Bryan, and P. Rameshwar, "Role of human HGFIN/nmb in καρκίνο του μαστού", Έρευνα για τον καρκίνο του μαστού, τόμ. 9, όχι 5, άρθρο R58, 2007. Δείτε στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  14. P. Rameshwar, «Επιπτώσεις πιθανών θεραπειών που στοχεύουν στο ταχυκινητικό σύστημα με τη βιολογία των υποδοχέων νευροκινίνης και των αναδυόμενων σχετικών πρωτεϊνών», Πρόσφατα διπλώματα ευρεσιτεχνίας για την ανακάλυψη φαρμάκων CNS, τόμ. 2, αρ. 1, σελ. 79–84, 2007. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  15. C. A. Maggi, "Οι θηκινικοί υποδοχείς ταχυκινίνης", Γενική Φαρμακολογία, τόμ. 26, αριθ. 5, σελ. 911–944, 1995. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  16. T. M. O'Connor, J. O'Connell, D. I. O'Brien, T. Goode, C. P. Bredin, and F. Shanahan, "Ο ρόλος της ουσίας Ρ στη φλεγμονώδη νόσο", Εφημερίδα της Κυτταρικής Φυσιολογίας, τόμ. 201, αρ. 2, σελ. 167–180, 2004. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  17. B. Hopkins, S. J. Powell, P. Danks, I. Briggs, and A. Graham, «Απομόνωση και χαρακτηρισμός του cDNA του ανθρώπινου πνεύμονα NK-1 receptor,» Επικοινωνίες Βιοχημικών και Βιοφυσικών Ερευνών, τόμ. 180, όχι 2, σελ. 1110–1117, 1991. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  18. T. M. Fong, S. A. Anderson, H. Yu, R.-R. C. Huang και C. D. Strader, "Διαφορική ενεργοποίηση του ενδοκυτταρικού τελεστή από δύο ισομορφές ανθρώπινου υποδοχέα νευροκινίνης-1", Μοριακή Φαρμακολογία, τόμ. 41, αρ. 1, σελ. 24–30, 1992. Προβολή στο: Google Scholar
  19. P. W. Mantyh, S. D. Rogers, J. R. Ghilardi, J. E. Maggio, C. R. Mantyh και S. R. Vigna, «Διαφορική έκφραση δύο ισομορφών του υποδοχέα νευροκινίνης-1 (ουσία Ρ) in vivo,» Έρευνα εγκεφάλου, τόμ. 719, αρ. 1-2, σελ. 8–13, 1996. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  20. L. Caberlotto, Y. L. Hurd, P. Murdock et al., "Neurokinin 1 υποδοχέας και σχετική αφθονία των σύντομων και μακρών ισομορφών στον ανθρώπινο εγκέφαλο", European Journal of Neuroscience, τόμ. 17, όχι 9, σελ. 1736–1746, 2003. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  21. J.-P. Lai, S. Lai, F. Tuluc et al., "Διαφορές στο μήκος του καρβοξυλικού άκρου μεσολαβούν στις λειτουργικές ιδιότητες του υποδοχέα νευροκινίνης-1", Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής, τόμ. 105, αρ. 34, σελ. 12605–12610, 2008. Προβολή στο: Site Publisher | Μελετητής Google
  22. K. A. DeFea, Z. D. Vaughn, E. M. O'Bryan, D. Nishijima, O. D éry και N. W. Bunnett, «Οι πολλαπλασιαστικές και αντιαποπτωτικές επιδράσεις της ουσίας P διευκολύνονται με το σχηματισμό ενός β-συγκρότημα ικριωμάτων που εξαρτώνται από το arrestin, " Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής, τόμ. 97, αριθ. 20, σελ. 11086–11091, 2000.Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  23. Υ.-Η. Feng, Y. Ding, S. Ren, L. Zhou, C. Xu, και S. S. Karnik, «Μη συμβατική ομόλογη εσωτερικοποίηση του υποδοχέα αγγειοτενσίνης ΙΙ τύπου 1 που προκαλείται από ανεξάρτητα σήματα G-πρωτεΐνης», Υπέρταση, τόμ. 46, αρ. 2, σελ. 419–425, 2005. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  24. E. Reiter και R. J. Lefkowitz, «GRKs και β-arrestins: ρόλοι στη σίγαση, τη διακίνηση και τη σηματοδότηση των υποδοχέων ». Τάσεις Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού, τόμ. 17, όχι 4, σελ. 159–165, 2006. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  25. M. F. Tansky, C. Pothoulakis και S. E. Leeman, "Λειτουργικές συνέπειες της αλλοίωσης των θέσεων γλυκοζυλίωσης που συνδέονται με Ν στον υποδοχέα της νευροκινίνης 1", Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής, τόμ. 104, αρ. 25, σελ. 10691–10696, 2007. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  26. J. P. McGillis, M. Mitsuhashi, and D. G. Payan, "Immunomodulation by tachykinin neuropeptides", Annals of the New York Academy of Sciences, τόμ. 594, σελ. 85–94, 1990. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  27. M. Muñoz, M. Rosso, A. Pérez et al., «Antitororal action of the neurokinin-1-receptor antagonist L-733,060 and mitogenic action of substance P on human retinoblastoma celllines,» Ερευνητική Οφθαλμολογία και Οπτική Επιστήμη, τόμ. 46, αρ. 7, σελ. 2567–2570, 2005. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  28. H. Friess, Z. Zhu, V. Liard et al., «Η έκφραση του υποδοχέα νευροκινίνης-1 και οι πιθανές επιδράσεις της στην ανάπτυξη όγκου στον ανθρώπινο καρκίνο του παγκρέατος», Εργαστηριακή Έρευνα, τόμ. 83, αρ. 5, σελ. 731–742, 2003. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  29. R. Kage, S. E. Leeman και N. D. Boyd, "Βιοχημικός χαρακτηρισμός δύο διαφορετικών μορφών του υποδοχέα της ουσίας Ρ σε υποαξονικό αδένα αρουραίων", Εφημερίδα της Νευροχημείας, τόμ. 60, όχι 1, σελ. 347–351, 1993. Δείτε στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  30. H. Li, S. E. Leeman, B. E. Slack et al., "Μια ουσία Ρ (νευροκινίνη-1) του μεταλλαγμένου καρβοξυλο-τερματικά αποκομμένου υποδοχέα ουσίας που μοιάζει με φυσιολογικό ισόμορφο υποδοχέα επιδεικνύει αυξημένη ανταπόκριση και αντοχή στην απευαισθητοποίηση". Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής, τόμ. 94, αρ. 17, σελ. 9475–9480, 1997. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  31. J.-C. Beaujouan, M. Saffroy, Y. Torrens, S. Sagan, and J. Glowinski, «Φαρμακολογικός χαρακτηρισμός των θέσεων δέσμευσης ευαίσθητων στην ταχυκινίνη σεπτίδια στον υπογναθικό αδένα αρουραίου», Πεπτίδια, τόμ. 20, αρ. 11, σελ. 1347–1352, 1999. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  32. J.-C. Beaujouan, M. Saffroy, Y. Torrens και J. Glowinski, "Διαφορετικοί υπότυποι θέσεων σύνδεσης των υποδοχέων της ταχυκινίνης ΝΚ1 υπάρχουν στον εγκέφαλο του αρουραίου" Journal of Neurochemistry, τόμ. 75, αριθ. 3, σελ. 1015–1026, 2000. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  33. H.-W. Koon, D. Zhao, Y. Zhan, M. P. Moyer, and C. Pothoulakis, «Η ουσία P μεσολαβεί στις αντιαποπτωτικές αποκρίσεις σε ανθρώπινα κολοκύτταρα με την ενεργοποίηση Akt,» Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής, τόμ. 104, αρ. 6, σελ. 2013–2018, 2007. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  34. H.-W. Koon, D. Zhao, Y. Zhan, S. Simeonidis, M. P. Moyer, and C. Pothoulakis, «Η ουσία που διεγείρεται από την P έκφραση της ιντερλευκίνης-8 στα επιθηλιακά κύτταρα του παχέος εντέρου περιλαμβάνει πρωτεϊνική κινάση Cδ δραστηριοποίηση," Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, τόμ. 314, αρ. 3, σελ. 1393–1400, 2005. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  35. M. Munoz, M. Rosso και R. Covenas, «Ο υποδοχέας NK-1: ένας νέος στόχος στη θεραπεία του καρκίνου», Τρέχοντες στόχοι ναρκωτικών, τόμ. 12, όχι 6, σελ. 909–921, 2011. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  36. R. T. Dorsam και J. S. Gutkind, "υποδοχείς και καρκίνος συζευγμένοι με πρωτεΐνη G", Nature Reviews Cancer, τόμ. 7, όχι 2, σελ. 79–94, 2007. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  37. V. Almendro, S. Garc ໚-Recio, και P. Gasc ón, «Ενεργοποίηση του υποδοχέα κινάσης τυροσίνης που σχετίζεται με υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G», Τρέχοντες στόχοι ναρκωτικών, τόμ. 11, αρ. 9, σελ. 1169–1180, 2010. Προβολή στο: Site Publisher | Μελετητής Google
  38. E. J. Neer, "Ετεροτριμερικές πρωτεΐνες G: οργανωτές διαμεμβρανικών σημάτων", Κύτταρο, τόμ. 80, αρ. 2, σελ. 249–257, 1995. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  39. V. L. Lowes, N. Y. Ip και Y. H. Wong, «Integration of signals from receptor tyrosine kinases and G protein-coupled receptors», Νευροσήματα, τόμ. 11, αρ. 1, σελ. 5–19, 2002. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  40. E. J. Neer, "G πρωτεΐνες: κρίσιμα σημεία ελέγχου για διαμεμβρανικά σήματα", Πρωτεϊνική Επιστήμη, τόμ. 3, αρ. 1, σελ. 3–14, 1994. Προβολή στο: Google Scholar
  41. J. E. Smotrys και M. E. Linder, "Palmitoylation of intracellular signaling proteins: ρύθμιση και λειτουργία", Ετήσια Επιθεώρηση Βιοχημείας, τόμ. 73, σελ. 559–587, 2004. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  42. C. C. Malbon, "G πρωτεΐνες υπό ανάπτυξη", Nature Reviews Molecular Cell Biology, τόμ. 6, όχι 9, σελ. 689–701, 2005. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  43. S. Guard, A. T. McKnight, K. J. Watling και S. P. Watson, «Στοιχεία για δύο τύπους υποδοχέων ταχυκινίνης σε χολινεργικούς νευρώνες του μυετερικού πλέγματος ειλεού ινδικού χοιριδίου», Annals of the New York Academy of Sciences, τόμ. 632, σελ. 400–403, 1991. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  44. S. Guard, K. J. Watling και S. P. Watson, «Οι υποδοχείς νευροκινίνης3 συνδέονται με την υδρόλυση φωσφολιπιδίων ινοσιτόλης στο παρασκεύασμα διαμήκους μυϊκού-μυεντερικού πλέγματος ειλεού ινδικού χοιριδίου», British Journal of Pharmacology, τόμ. 94, αρ. 1, σελ. 148–154, 1988. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  45. S. Guard και S. P. Watson, «Τύποι υποδοχέα ταχυκινίνης: ταξινόμηση και μηχανισμοί σηματοδότησης μεμβράνης», Διεθνής Νευροχημεία, τόμ. 18, αρ. 2, σελ. 149–165, 1991. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  46. M. M. Kwatra, D. A. Schwinn, J. Schreurs et al., «Ο υποδοχέας ουσίας Ρ, ο οποίος συνδέεται με το Gq/11, είναι ένα υπόστρωμα β-αδρενεργικοί υποδοχείς κινάση 1 και 2, " The Journal of Biological Chemistry, τόμ. 268, αρ. 13, σελ. 9161–9164, 1993. Προβολή στο: Google Scholar
  47. R. Raddatz, C. L. Crankshaw, R. M. Snider και J. E. Krause, «Παρόμοια ποσοστά υδρόλυσης φωσφατιδυλινοσιτόλης μετά από ενεργοποίηση υποδοχέων νευροκινίνης-1 άγριου τύπου και κολοβωμένου αρουραίου», Εφημερίδα της Νευροχημείας, τόμ. 64, αρ. 3, σελ. 1183–1191, 1995. Προβολή στο: Google Scholar
  48. A. Laniyonu, E. Sliwinski-Lis και N. Fleming, «Διαφορετικοί υποτύποι υποδοχέων ταχυκινίνης συζεύγνυνται με τις οδούς μεταγωγής σήματος φωσφοϊνοσιτιδίου ή κυκλικής AMP σε υπογνάθια κύτταρα αρουραίου,» Γράμματα FEBS, τόμ. 240, αριθ. 1-2, σελ. 186–190, 1988. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  49. R. D. Ye, «Ρύθμιση του πυρηνικού παράγοντα κΕνεργοποίηση Β από υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G, Journal of Leukocyte Biology, τόμ. 70, αρ. 6, σελ. 839–848, 2001. Προβολή στο: Google Scholar
  50. Y. Nakajima, K. Tsuchida, M. Negishi, S. Ito, and S. Nakanishi, «Άμεση σύνδεση τριών υποδοχέων ταχυκινίνης στη διέγερση τόσο της υδρόλυσης φωσφατιδυλινοσιτόλης όσο και των κυκλικών καταρρακτών AMP σε επιμολυσμένα κύτταρα ωοθηκών κινέζικου χάμστερ», The Journal of Biological Chemistry, τόμ. 267, αρ. 4, σελ. 2437–2442, 1992. Προβολή στο: Google Scholar
  51. N. Wettschureck και S. Offermanns, «Οι πρωτεΐνες G των θηλαστικών και οι συγκεκριμένες λειτουργίες του τύπου των κυττάρων τους», Φυσιολογικές ανασκοπήσεις, τόμ. 85, αριθ. 4, σελ. 1159–1204, 2005. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  52. J. Meshki, S. D. Douglas, J.-P. Lai, L. Schwartz, L. E. Kilpatrick και F. Tuluc, "Ο υποδοχέας της νευροκινίνης 1 μεσολαβεί στη μεμβράνη που χτυπάει στα κύτταρα HEK293 μέσω ενός μηχανισμού εξαρτώμενου από Rho/Rho σπειροειδούς κινάσης," The Journal of Biological Chemistry, τόμ. 284, αρ. 14, σελ. 9280–9289, 2009. Προβολή στο: Site Publisher | Μελετητής Google
  53. A. J. Morris και C. C. Malbon, «Φυσιολογική ρύθμιση της σηματοδότησης που συνδέεται με την πρωτεΐνη G», Φυσιολογικές ανασκοπήσεις, τόμ. 79, αριθ. 4, σελ. 1373–1430, 1999. Προβολή στο: Google Scholar
  54. K. Nishimura, J. Frederick και M. M. Kwatra, «Ο υποδοχέας P ανθρώπινης ουσίας που εκφράζεται σε κύτταρα Sf9 ζευγαρώνει με πολλαπλές ενδογενείς πρωτεΐνες G», Journal of Receptor and Signal Transduction Research, τόμ. 18, αρ. 1, σελ. 51–65, 1998. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  55. I.-H. Pang και P. C. Sternweis, «Isolation of the α υπομονάδες ρυθμιστικών πρωτεϊνών που δεσμεύουν GTP με χρωματογραφία συγγένειας με ακινητοποιημένο βγ υπομονάδες», Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής, τόμ. 86, αρ. 20, σελ. 7814–7818, 1989. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  56. R. Williams, X. Zou και G. W. Hoyle, "Ο υποδοχέας ταχυκινίνης-1 διεγείρει την προφλεγμονώδη γονιδιακή έκφραση στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα μέσω της ενεργοποίησης του NF-kappaB μέσω μιας οδού που εξαρτάται από το Gq", The American Journal of Physiology —Lung Cellular and Molecular Physiology, τόμ. 292, αρ. 2, σελ. L430 – L437, 2007. Προβολή στο: Site Publisher | Μελετητής Google
  57. H. Satake και T. Kawada, "Επισκόπηση της κύριας δομής, κατανομής ιστών και λειτουργιών των ταχυκινινών και των υποδοχέων τους", Τρέχοντες στόχοι ναρκωτικών, τόμ. 7, όχι 8, σελ. 963–974, 2006. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  58. K. L. Bost, "Διαμόρφωση της ανοσοαπόκρισης με τη μεσολάβηση της ταχυκινίνης", Σύνορα στη Βιοεπιστήμη, τόμ. 9, σελ. 3331–3332, 2004. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  59. S. G. Macdonald, J. J. Dumas, and N. D. Boyd, «Chemical cross-linking of the substance P (NK-1) receptor to the α υπομονάδες των πρωτεϊνών G Gq και G11, " Βιοχημεία, τόμ. 35, αριθ. 9, σελ. 2909–2916, 1996. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  60. A. Kavelaars, D. Broeke, F. Jeurissen et al., «Ενεργοποίηση ανθρώπινων μονοκυττάρων μέσω ενός μη νευροκινικού υποδοχέα ουσίας Ρ που συνδέεται με πρωτεΐνη Gi, ασβέστιο, φωσφολιπάση D, κινάση MAP και παραγωγή IL-6», The Journal of Immunology, τόμ. 153, αρ. 8, σελ. 3691–3699, 1994. Προβολή στο: Google Scholar
  61. A. Müller, B. Homey, H. Soto et al., «Συμμετοχή των υποδοχέων χημειοκίνης στη μετάσταση του καρκίνου του μαστού», Φύση, τόμ. 410, αρ. 6824, σελ. 50–56, 2001. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  62. M. Muñoz, M. Berger, M. Rosso, A. Gonzalez-Ortega, A. Carranza, and R. Cove༚s, "Antitumor activity of neurokinin-1 receptor antagonists in MG-63 human osteosarcoma ξενομοσχεύματα," International Journal of Oncology, τόμ. 44, όχι 1, σελ. 137–146, 2014. Προβολή στο: Site Publisher | Μελετητής Google
  63. M. Mu ñoz και R. Cove ༚s, "Συμμετοχή της ουσίας P και του υποδοχέα NK-1 στην ανθρώπινη παθολογία", Αμινοξέα, τόμ. 46, αρ. 7, σελ. 1727–1750, 2014. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  64. M. Munoz, A. Gonzalez-Ortega, M. V. Salinas-Martin et al., «Ο απρεπιτάντης ανταγωνιστής των νευροκινινικών 1 υποδοχέων είναι ένας πολλά υποσχόμενος υποψήφιος για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού», International Journal of Oncology, τόμ. 45, σελ. 1658–1672, 2014. Προβολή στο: Google Scholar
  65. M. Muñoz, M. Rosso, A. Pérez et al., «Ο υποδοχέας NK1 εμπλέκεται στην αντινεοπλασματική δράση του L-733,060 και στη μιτογόνο δράση της ουσίας P σε κυτταρικές γραμμές νευροβλαστώματος και γλοιώματος», Νευροπεπτίδια, τόμ. 39, αριθ. 4, σελ. 427–432, 2005. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  66. M. Mu ñoz, A. P érez, M. Rosso, C. Zamarriego, and R. Rosso, "Αντιστοματική δράση του ανταγωνιστή των υποδοχέων νευροκινίνης-1 L-733 060 στις κυτταρικές σειρές ανθρώπινου μελανώματος", Έρευνα μελανώματος, τόμ. 14, αριθ. 3, σελ. 183–188, 2004. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  67. M. Mu ñoz, A. P érez, R. Cove ༚s, M. Rosso, and E. Castro, "Antitumoural action of L-733,060 on neuroblastoma and glioma cell lines," Αρχεία Italiennes de Biologie, τόμ. 142, αρ. 2, σελ. 105–112, 2004. Προβολή στο: Google Scholar
  68. C. Palma, F. Nardelli, S. Manzini και C. A. Maggi, «Η ουσία P ενεργοποιεί τις απαντήσεις που σχετίζονται με την ανάπτυξη όγκου σε κυτταρικές σειρές ανθρώπινου γλοιώματος που φέρουν ταχυκινίνη ΝΚ1 υποδοχείς», British Journal of Cancer, τόμ. 79, αριθ. 2, σελ. 236–243, 1999. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  69. C. Palma, M. Bigioni, C. Irrissuto, F. Nardelli, C. A. Maggi, and S. Manzini, "Anti-tumor activity of tachykinin NK1 receptor antagonists on human glioma U373 MG xenograft," British Journal of Cancer, τόμ. 82, όχι 2, σελ. 480–487, 2000. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  70. W. Kolch, G. Heidecker, G. Kochs et al., «Protein kinase Cα ενεργοποιεί το Raf-1 με άμεση φωσφορυλίωση » Φύση, τόμ. 364, αρ. 6434, σελ. 249–252, 1993. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  71. L. R. Howe, S. J. Leevers, N. Gomez, S. Nakielny, P. Cohen και C. J. Marshall, «Activation of the MAP kinase pathway by the protein kinase raf,» Κύτταρο, τόμ. 71, αρ. 2, σελ. 335–342, 1992. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  72. R. Marais, Y. Light, C. Mason, H. Paterson, M. F. Olson, and C. J. Marshall, "Requirement of Ras-GTP-Raf complexes for activation of Raf-1 by protein kinase C," Επιστήμη, τόμ. 280, αρ. 5360, σελ. 109–112, 1998. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  73. T. Palomero, F. Barros, D. del Camino, C. G. Viloria, and P. de La Pe༚, «A G protein βγ Η μεσολαβούμενη από διμερές οδό συμβάλλει στην ενεργοποίηση με μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση από υποδοχείς ορμόνης που απελευθερώνει θυρεοτροπίνη σε επιμολυσμένα κύτταρα COS-7 ». Μοριακή Φαρμακολογία, τόμ. 53, αρ. 4, σελ. 613–622, 1998. Προβολή στο: Google Scholar
  74. M. Ohmichi, T. Sawada, Y. Kanda et al., «Η ορμόνη που απελευθερώνει θυροτροπίνη διεγείρει τη δραστηριότητα της κινάσης MAP στα κύτταρα GH3 με αποκλίνουσες οδούς: στοιχεία για ρόλο στην πρώιμη φωσφορυλίωση τυροσίνης». The Journal of Biological Chemistry, τόμ. 269, αρ. 5, σελ. 3783–3788, 1994. Προβολή στο: Google Scholar
  75. O. Benard, Z. Naor και R. Seger, «Ο ρόλος της δυναμίνης, Src και Ras στην ενεργοποίηση της ERK που προκαλείται από την πρωτεϊνική κινάση C από την ορμόνη απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης», The Journal of Biological Chemistry, τόμ. 276, αρ. 7, σελ. 4554–4563, 2001. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  76. D. C. Budd, G. B. Willars, J. E. McDonald, and A. B. Tobin, «Η φωσφορυλίωση του Gq/11 συζευγμένου m3-μουσκαρινικού υποδοχέα εμπλέκεται στην ενεργοποίηση των υποδοχέων της οδού κινάσης πρωτεΐνης ενεργοποιημένης με μιτογόνο ERK-1/2». The Journal of Biological Chemistry, τόμ. 276, αρ. 7, σελ. 4581–4587, 2001. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  77. G. J. Della Rocca, T. Van Biesen, Y. Daaka, D. K. Luttrell, L. M. Luttrell, and R. J. Lefkowitz, "Ras-εξαρτώμενη από το mitogen-activated protein kinase activation by G protein--copyed receptors," The Journal of Biological Chemistry, τόμ. 272, αρ. 31, σελ. 19125–19132, 1997. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  78. K. A. DeFea, J. Zalevsky, M. S. Thoma, O. Dery, R. D. Mullins και N. W. Bunnett, «η εξαρτώμενη από τη βήτα-αρρεστίνη ενδοκυττάρωση του ενεργοποιημένου από πρωτεϊνάση υποδοχέα 2 απαιτείται για την ενδοκυτταρική στόχευση του ενεργοποιημένου ERK1/2», Journal of Cell Biology, τόμ. 148, αρ. 6, σελ. 1267–1281, 2000. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  79. L. M. Luttrell, S. S. G. Ferguson, Y. Daaka et al., "β-σύλληψη-εξαρτώμενος σχηματισμός του β2 σύμπλοκα αδρενεργικού υποδοχέα-src πρωτεΐνης κινάσης, Επιστήμη, τόμ. 283, αρ. 5402, σελ. 655–661, 1999. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  80. E. F. Grady, A. M. Garland, P. D. Gamp, M. Lovett, D. G. Payan, and N. W. Bunnett, "Οριοθέτηση της ενδοκυτταρικής οδού της ουσίας P και του επτά διαμεμβρανικού της υποδοχέα NK1", Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου, τόμ. 6, όχι 5, σελ. 509–524, 1995. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  81. I. Marriott, M. J. Mason, A. Elhofy και K. L. Bost, «Η ουσία P ενεργοποιεί τον NF-κΒ ανεξάρτητα από τις αυξήσεις του ενδοκυττάριου ασβεστίου σε μακροφάγα ποντικών και δενδριτικά κύτταρα ». Journal of Neuroimmunology, τόμ. 102, αρ. 2, σελ. 163–171, 2000. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  82. A. Azzolina, A. Bongiovanni και N. Lampiasi, «Η ουσία Ρ προκαλεί TNF-α και παραγωγή IL-6 μέσω NFκΒ στα περιτοναϊκά μαστοκύτταρα » Biochimica et Biophysica Acta—Molecular Cell Research, τόμ. 1643, αρ. 1 𠄳, σελ. 75–83, 2003. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  83. C.-J. Guo, J.-P. Lai, H.-M. Luo, S. D. Douglas και W.-Z. Ho, «Η ουσία P ρυθμίζει τη φλεγμονώδη πρωτεΐνη-1 των μακροφάγωνβ έκφραση στα ανθρώπινα Τ λεμφοκύτταρα », Εφημερίδα της Νευροανοσολογίας, τόμ. 131, αρ. 1-2, σελ. 160–167, 2002. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  84. K. Lieb, B. L. Fiebich, M. Berger, J. Bauer και K. Schulze-Osthoff, «Η νευροπεπτιδική ουσία Ρ ενεργοποιεί τον μεταγραφικό παράγοντα NF-κΒ και κΒ-εξαρτώμενη γονιδιακή έκφραση σε ανθρώπινα κύτταρα αστροκυτώματος ». The Journal of Immunology, τόμ. 159, αρ. 10, σελ. 4952–4958, 1997. Προβολή στο: Google Scholar
  85. W. F. Schwindinger και J. D. Robishaw, «Heterotrimeric G-protein β γ-διμερή στην ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση, " Ογκογόνο, τόμ. 20, αρ. 13, σελ. 1653–1660, 2001. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  86. M. A. González Moles, A. Mosqueda-Taylor, F.Esteban et al., "Πολλαπλασιασμός κυττάρων που σχετίζεται με δράσεις της ουσίας συμπλέγματος υποδοχέα P/NK-1 σε κερατοκυστικούς οδοντογενείς όγκους", Ογκολογία του στόματος, τόμ. 44, όχι 12, σελ. 1127–1133, 2008. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  87. S. S. Wolf, T. W. Moody, R. Quirion και T. L. O'Donohue, «Βιοχημικός χαρακτηρισμός και αυτοραδιογραφικός εντοπισμός κεντρικών υποδοχέων ουσίας Ρ χρησιμοποιώντας [125I] φυσσαλαμίνη», Έρευνα εγκεφάλου, τόμ. 332, αρ. 2, σελ. 299–307, 1985. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  88. H. Maeno, H. Kiyama και M. Tohyama, «Κατανομή της ουσίας P receptor (ΝΚ-1 υποδοχέας) στο κεντρικό νευρικό σύστημα,» Έρευνα μοριακού εγκεφάλου, τόμ. 18, αρ. 1-2, σελ. 43–58, 1993. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  89. K. Ebner, S. B. Sartori και N. Singewald, «Οι υποδοχείς ταχυκινίνης ως θεραπευτικοί στόχοι σε διαταραχές που σχετίζονται με το στρες», Τρέχουσα φαρμακευτική σχεδίαση, τόμ. 15, όχι 14, σελ. 1647–1674, 2009. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  90. G. R. Seabrook, S. L. Shepheard, D. J. Williamson et al., "L-733,060, μια νέα ανταγωνιστική δράση του υποδοχέα ταχυκινίνης ΝΚ1 στο [Ca 2+]Εγώ δοκιμές κινητοποίησης, καρδιαγγειακής και σκληρής διείσδυσης, " European Journal of Pharmacology, τόμ. 317, αρ. 1, σελ. 129–135, 1996. Προβολή στο: Site Publisher | Μελετητής Google
  91. S. K. P. Costa, L. M. Yshii, R. N. Poston, M. N. Muscar á, and S. D. Brain, "The առանցքային ρόλο των ενδογενών ταχυκινινών και του υποδοχέα NK1 στη διαμεσολάβηση της συσσώρευσης λευκοκυττάρων, ελλείψει σχηματισμού οιδήματος, ως απάντηση στο TNFalpha στην δερματική μικροαγγείωση," Εφημερίδα της Νευροανοσολογίας, τόμ. 171, αρ. 1-2, σελ. 99–109, 2006. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  92. A. Eglezos, P. V. Andrews, R. L. Boyd και R. D. Helme, «Διαμόρφωση της ανοσοαπόκρισης από τις ταχυκινίνες», Ανοσολογία και Κυτταρική Βιολογία, τόμ. 69, αριθ. 4, σελ. 285–294, 1991. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  93. P. Robinson, A. Garza, J. Moore et al., "Η ουσία Ρ απαιτείται για την παθογένεση της λοίμωξης από EMCV σε ποντίκια", International Journal of Clinical and Experimental Medicine, τόμ. 2, αρ. 1, σελ. 76–86, 2009. Προβολή στο: Google Scholar
  94. S. A. Green, A. Alon, J. Ianus, K. S. McNaughton, C. A. Tozzi, και T. F. Reiss, «Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα νευροκινίνης-1 σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με υπερδραστήρια κύστη με επιτακτική ακράτεια ούρων,» Journal of Urology, τόμ. 176, αρ. 6, σελ. 2535–2540, 2006. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  95. S. Evangelista, «Εμπλοκή ταχυκινινών στην εντερική φλεγμονή», Τρέχουσα φαρμακευτική σχεδίαση, τόμ. 7, όχι 1, σελ. 19–30, 2001. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  96. M. Rosso, MJ Robles-Fr໚s, R. Cove༚s, MV Salinas-Martín, and M. Muñoz, «Ο υποδοχέας NK-1 εκφράζεται σε ανθρώπινα πρωτοπαθή αδενοκαρκινώματα του στομάχου και του παχέος εντέρου και εμπλέκεται σε η αντικαρκινική δράση του L-733,060 και η μιτογόνος δράση της ουσίας P σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές καρκίνου του γαστρεντερικού. Βιολογία όγκων, τόμ. 29, όχι 4, σελ. 245–254, 2008. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  97. P. Holzer και U. Holzer-Petsche, «Ταχυκινίνες στο έντερο. Μέρος II. Ρόλος στη νευρική διέγερση, έκκριση και φλεγμονή.» Φαρμακολογία και Θεραπευτική, τόμ. 73, αρ. 3, σελ. 219–263, 1997. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  98. D. Renzi, B. Pellegrini, F. Tonelli, C. Surrenti, and A. Calabro, «Substance P (neurokinin-1) and neurokinin A (neurokinin-2) receptor γονίδιο και πρωτεϊνική έκφραση στο υγιές και φλεγμονώδες ανθρώπινο έντερο, ” The American Journal of Pathology, τόμ. 157, αρ. 5, σελ. 1511–1522, 2000. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  99. T. Goode, J. O'Connell, P. Anton et al., «Έκφραση υποδοχέα νευροκινίνης-1 στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου: μοριακή ποσοτικοποίηση και εντοπισμός», Εντερο, τόμ. 47, αρ. 3, σελ. 387–396, 2000. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  100. I. Castagliuolo, A. C. Keates, B. Qiu et al., «Αυξημένες αποκρίσεις ουσίας Ρ στα γάγγλια ραχιαίας ρίζας και εντερικά μακροφάγα κατά τη διάρκεια Clostridium difficile Εντερίτιδα από τοξίνη Α σε αρουραίους», Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής, τόμ. 94, σελ. 4788–4793, 1997. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  101. S. V. Shrikhande, H. Friess, F. F. Di Mola et al., «Η έκφραση του γονιδίου του υποδοχέα NK-1 σχετίζεται με τον πόνο στη χρόνια παγκρεατίτιδα», Πόνος, τόμ. 91, αρ. 3, σελ. 209–217, 2001. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  102. R. Bang, M. Biburger, W. L. Neuhuber και G. Tiegs, «Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της νευροκινίνης-1 προστατεύουν τα ποντίκια από CD95- και παράγοντα νέκρωσης όγκου-α-ενδιάμεση αποπτωτική ηπατική βλάβη, " Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, τόμ. 308, αρ. 3, σελ. 1174–1180, 2004. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  103. P. S. Satheeshkumar και M. P. Mohan, "Ο υποδοχέας NK-1 μπορεί να έχει ρόλο στην περινευρική εισβολή σε κακοήθη σιελογόνο αδένα", Ογκολογία του στόματος, τόμ. 50, αρ. 8, σελ. e43, 2014. Προβολή στο: Site Publisher | Μελετητής Google
  104. S. R. Vigna, «Φωσφορυλίωση και απευαισθητοποίηση του υποδοχέα νευροκινίνης-1 που εκφράζεται στα επιθηλιακά κύτταρα», Εφημερίδα της Νευροχημείας, τόμ. 73, σελ. 1925–1932, 1999. Προβολή στο: Google Scholar
  105. M. Munoz, A. Pavon, M. Rosso et al., "Immunolocalization of NK-1 receptor and Substance P in human normal placenta," Πλακούντας, τόμ. 31, σελ. 649–651, 2010. Προβολή στο: Google Scholar
  106. T. A. Almeida, J. Rojo, P. M. Nieto et al., "Ταχυκινίνες και υποδοχείς ταχυκινίνης: σχέσεις δομής και δραστηριότητας", Τρέχουσα φαρμακευτική χημεία, τόμ. 11, αρ. 15, σελ. 2045–2081, 2004. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  107. F. M. Pinto, T. A. Almeida, M. Hernandez, P. Devillier, C. Advenier, and M. L. Candenas, «mRNA έκφραση ταχυκινινών και υποδοχέων ταχυκινίνης σε διαφορετικούς ανθρώπινους ιστούς» European Journal of Pharmacology, τόμ. 494, αρ. 2-3, σελ. 233–239, 2004. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  108. P. Rameshwar, A. Poddar, and P. Gasc ón, «Αιματοποιητική ρύθμιση μεσολαβούμενη από αλληλεπιδράσεις μεταξύ των νευροκινινών και των κυτοκινών», Λευχαιμία και λέμφωμα, τόμ. 28, αρ. 1-2, σελ. 1–10, 1997. Προβολή στο: Google Scholar
  109. P. Rameshwar και P. Gascon, "Η ουσία P (SP) μεσολαβεί στην παραγωγή του παράγοντα βλαστοκυττάρων και της ιντερλευκίνης-1 στο στρώμα του μυελού των οστών: πιθανός αυτορυθμιστικός ρόλος για αυτές τις κυτοκίνες στην έκφραση και την επαγωγή του υποδοχέα SP." Αίμα, τόμ. 86, αρ. 2, σελ. 482–490, 1995. Προβολή στο: Google Scholar
  110. P. Rameshwar, D. Ganea, and P. Gasc ón, "In vitro διεγερτική επίδραση της ουσίας Ρ στην αιματοποίηση," Αίμα, τόμ. 81, αρ. 2, σελ. 391–398, 1993. Προβολή στο: Google Scholar
  111. A. S. Singh, A. Caplan, K. E. Corcoran, J. S. Fernandez, M. Preziosi και P. Rameshwar, «Ογκογόνες και μεταστατικές ιδιότητες των γονιδίων προπρωταχυκινίνης-Ι και νευροκινίνης-1,» Αγγειακή Φαρμακολογία, τόμ. 45, όχι 4, σελ. 235–242, 2006. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  112. G. Rao, P. S. Patel, S. P. Idler et al., «Διευκολυντικός ρόλος του γονιδίου προπρωταχυκινίνης-Ι στην ενσωμάτωση των καρκινικών κυττάρων του μαστού εντός του στρωματικού διαμερίσματος του μυελού των οστών: ένα μοντέλο πρώιμης εξέλιξης του καρκίνου», Ερευνα για τον καρκίνο, τόμ. 64, αρ. 8, σελ. 2874–2881, 2004. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  113. P. S. Bandari, J. Qian, H. S. Oh et al., «Η διασταύρωση μεταξύ των υποδοχέων νευροκινίνης σχετίζεται με την αιμοποιητική ρύθμιση: κλωνοποίηση και χαρακτηρισμός του προαγωγέα νευροκινίνης-2», Εφημερίδα της Νευροανοσολογίας, τόμ. 138, αρ. 1-2, σελ. 65–75, 2003. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  114. M. Ricardo, K. A. Trzaska και P. Rameshwar, "Η νευροκινίνη-Α αναστέλλει τους ενεργοποιητές κυτταρικού κύκλου στα κύτταρα K562 και ενεργοποιεί το Smad 4 μέσω μιας μη κανονικής οδού: μια νέα μέθοδος στον νευρικό-αιματοποιητικό άξονα" Εφημερίδα της Νευροανοσολογίας, τόμ. 204, αρ. 1-2, σελ. 85–91, 2008. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  115. C. De Felipe, J. F. Herrero, J. A. O'Brien et al., "Almed nociception, analgesia and επιθετικότητα σε ποντίκια που στερούνται του υποδοχέα για την ουσία P," Φύση, τόμ. 392, αρ. 6674, σελ. 394–397, 1998. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  116. P. Murtra, A. M. Sheasby, S. P. Hunt, και C. De Felipe, "Οι ανταποδοτικές επιδράσεις των οπιούχων απουσιάζουν σε ποντίκια που στερούνται υποδοχέα για την ουσία P", Φύση, τόμ. 405, αρ. 6783, σελ. 180–183, 2000. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  117. S. Morcuende, C. A. Gadd, M. Peters et al., «Αυξημένη νευρογένεση και ο προερχόμενος από τον εγκέφαλο νευροτροφικός παράγοντας σε ποντίκια με νοκ-άουτ γονιδίου υποδοχέα νευροκινίνης-1», European Journal of Neuroscience, τόμ. 18, αρ. 7, σελ. 1828–1836, 2003. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  118. M. G. C. van der Hart, B. Cz éh, G. de Biurrun et al., «Ο ανταγωνιστής του υποδοχέα ουσίας Ρ και η κλομιπραμίνη αποτρέπουν τις αλλαγές που προκαλούνται από το στρες στους εγκεφαλικούς μεταβολίτες, την κυτταρογένεση στον οδοντωτό γύρο και τον όγκο του ιππόκαμπου». Μοριακή iatυχιατρική, τόμ. 7, όχι 9, σελ. 933–941, 2002. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  119. B. Bondy, T. C. Baghai, C. Minov et al., «Τα επίπεδα ορού ουσίας P αυξάνονται στη μείζονα κατάθλιψη: προκαταρκτικά αποτελέσματα», Βιολογική Psychυχιατρική, τόμ. 53, αρ. 6, σελ. 538–542, 2003. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  120. R. M. Navari, R. R. Reinhardt, R. J. Gralla et al., «Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1- receptor antagonist», The New England Journal of Medicine, τόμ. 340, αρ. 3, σελ. 190–195, 1999. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  121. M. S. Kramer, N. Cutler, J. Feighner et al., "Ξεχωριστός μηχανισμός για αντικαταθλιπτική δράση μέσω αποκλεισμού των κεντρικών υποδοχέων ουσίας Ρ", Επιστήμη, τόμ. 281, αρ. 5383, σελ. 1640–1645, 1998. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  122. M. Muñoz and R. Cove༚s, «Συμμετοχή της ουσίας P και του υποδοχέα NK-1 στην εξέλιξη του καρκίνου», Πεπτίδια, τόμ. 48, σελ. 1–9, 2013. Προβολή στο: Site Publisher | Μελετητής Google
  123. S. Garcia-Recio, G. Fuster, P. Fernandez-Nogueira et al., «Η ουσία P αυτοκρινή σηματοδότηση συμβάλλει στην επίμονη ενεργοποίηση του HER2 που οδηγεί στην κακοήθη εξέλιξη και την αντίσταση στα φάρμακα στον καρκίνο του μαστού». Ερευνα για τον καρκίνο, τόμ. 73, αρ. 21, σελ. 6424–6434, 2013. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  124. G. J. Graham, J. M. Stevens, N. M. Page et al., "Ταχυκινίνες ρυθμίζουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων", Αίμα, τόμ. 104, αρ. 4, σελ. 1058–1065, 2004. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  125. D. M. Armstrong, V. M. Pickel, T. H. Joh, D. J. Reis, and R. J. Miller, "Immunocytochemical localization of catecholamine synthesing enzymes and neuropeptides in area postrema and medial nucleus tractus solitarius του αρουραίου εγκεφάλου," Journal of Comparative Neurology, τόμ. 196, σελ. 505–517, 1981. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  126. R. M. Navari, "Aprepitant: ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων της νευροκινίνης-1 για τη θεραπεία της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από χημειοθεραπεία", Επισκόπηση εμπειρογνωμόνων για την αντικαρκινική θεραπεία, τόμ. 4, αρ. 5, σελ. 715–724, 2004. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  127. B. L. Rapoport, K. Jordan, J. A. Boice et al., «Aprepitant για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από χημειοθεραπεία που σχετίζονται με ένα ευρύ φάσμα μετρίως εμετογόνων χημειοθεραπειών και τύπων όγκων: μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη», Υποστηρικτική Φροντίδα στον Καρκίνο, τόμ. 18, αρ. 4, σελ. 423–431, 2010. Προβολή στο: Site Publisher | Μελετητής Google
  128. P. Feyer και K. Jordan, «Ενημέρωση και νέες τάσεις στην αντιεμετική θεραπεία: η συνεχιζόμενη ανάγκη για νέες θεραπείες», Χρονικά της Ογκολογίας, τόμ. 22, αριθ. 1, σελ. 30–38, 2011. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  129. P. W. Mantyh, "Νευροβιολογία της ουσίας Ρ και του υποδοχέα ΝΚ1", Journal of Clinical Psychiatry, τόμ. 63, συμπλήρωμα 11, σελ. 6–10, 2002. Προβολή στο: Google Scholar
  130. L. Hilakivi-Clarke, J. Rowland, R. Clarke και M. E. Lippman, «osυχοκοινωνικοί παράγοντες στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου του μαστού», Έρευνα και θεραπεία για τον καρκίνο του μαστού, τόμ. 29, όχι 2, σελ. 141–160, 1994. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  131. M. Okamura, S. Yamawaki, T. Akechi, K. Taniguchi και Y. Uchitomi, «iatricυχιατρικές διαταραχές μετά την πρώτη υποτροπή του καρκίνου του μαστού: επιπολασμός, σχετικοί παράγοντες και σχέση με την ποιότητα ζωής», Japanese Journal of Clinical Oncology, τόμ. 35, αριθ. 6, σελ. 302–309, 2005. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  132. N. M. J. Rupniak, E. J. Carlson, J. K. Webb et al., «Σύγκριση του φαινοτύπου των ποντικών NK1R-/- με φαρμακολογικό αποκλεισμό του υποδοχέα της ουσίας P (NK1) σε δοκιμασίες για αντικαταθλιπτικά και αγχολυτικά φάρμακα», Φαρμακολογία Συμπεριφοράς, τόμ. 12, όχι 6-7, σελ. 497–508, 2001. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  133. S. P. Sivam, J. E. Krause, K. Takeuchi, S. Li, J. F. McGinty, and J.-S. Hong, «Το λίθιο αυξάνει το ραβδωτό σώμα αρουραίου β- και αγγελιαφόρα RNA γ-προπρωταχυκινίνης, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, τόμ. 248, αρ. 3, σελ. 1297–1301, 1989. Προβολή στο: Google Scholar
  134. K. Shibata, D. M. Haverstick, και M. J. Bannon, «Γονιδιακή έκφραση ταχυκινίνης σε λιμπικούς πυρήνες αρουραίου: διαμόρφωση από ανταγωνιστές ντοπαμίνης», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, τόμ. 255, αρ. 1, σελ. 388–392, 1990. Προβολή στο: Google Scholar
  135. M. Muñoz, M. Rosso, and R. Cove༚s, «Ανταγωνιστές του υποδοχέα νευροκινίνης-1 και καρκίνος», στο Εστίαση στην έρευνα νευροπεπτιδίων, Transworld Research Network, 2007. Προβολή στο: Google Scholar
  136. M. Mu ñoz, M. Rosso, and R. Cove ༚s, "Ένα νέο σύνορο στη θεραπεία του καρκίνου: ανταγωνιστές των υποδοχέων NK-1", Τρέχουσα Ιατρική Χημεία, τόμ. 17, όχι 6, σελ. 504–516, 2010. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  137. M. Mu ñoz, M. Rosso, FJ Aguilar, MA Gonz ález-Moles, M. Redondo, and F. Esteban, «Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων NK-1 προκαλούν απόπτωση και αντισταθμίζουν τη μιτογένεση που σχετίζεται με την ουσία Ρ σε ανθρώπινες κυτταρικές γραμμές καρκίνου του λάρυγγα HEP-2, " Ερευνητικά νέα ναρκωτικά, τόμ. 26, αριθ. 2, σελ. 111–118, 2008. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  138. S. Brener, M. A. Gonz ález-Moles, D. Tostes et al., «Ένας ρόλος για το σύμπλεγμα υποδοχέα ουσίας P/NK-1 στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό στο στοματικό πλακώδες καρκίνωμα», Αντικαρκινική Έρευνα, τόμ. 29, όχι 6, σελ. 2323–2329, 2009. Προβολή στο: Google Scholar
  139. F. Esteban, M. A. Gonzalez-Moles, D. Castro et al., «Έκφραση ουσίας Ρ και νευροκινίνης-1-υποδοχέας στον καρκίνο του λάρυγγα: σύνδεση της χρόνιας φλεγμονής με την προαγωγή και εξέλιξη του καρκίνου», Ιστοπαθολογία, τόμ. 54, αρ. 2, σελ. 258–260, 2009. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  140. U S Food and Drug Administration, http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/briefing/3928B1弁_Merck�kgrounder.pdf.
  141. M. Berger, O. Neth, M. Ilmer et al., «Τα κύτταρα του ηπατοβλαστώματος εκφράζουν περικομμένους υποδοχείς νευροκινίνης-1 και μπορούν να ανασταλθούν από την ανάπτυξη με απρεπιτάντη in vitro και in vivo». Journal of Hepatology, τόμ. 60, όχι 5, σελ. 985–994, 2014. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  142. M. Mu ñoz και M. Rosso, «Ο απρεπιτάντος ανταγωνιστής του υποδοχέα NK-1 ως αντικαρκινικό φάρμακο ευρέος φάσματος», Ερευνητικά νέα ναρκωτικά, τόμ. 28, αρ. 2, σελ. 187–193, 2010. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  143. S.-C. Huang και V. L. Korlipara, «Ανταγωνιστές υποδοχέων νευροκινίνης-1: μια ολοκληρωμένη έρευνα διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας», Γνώμη εμπειρογνωμόνων για τις θεραπευτικές ευρεσιτεχνίες, τόμ. 20, αρ. 8, σελ. 1019–1045, 2010. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  144. M. Lucattelli, S. Fineschi, P. Geppetti, N. P. Gerard και G. Lungarella, «Αποκλεισμός υποδοχέων νευροκινίνης-1 και ογκογένεση πνευμόνων ποντικού», The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, τόμ. 174, αρ. 6, σελ. 674–683, 2006. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  145. E. Gillespie, S. E. Leeman, L. A. Watts et al., «Ο περικομμένος υποδοχέας νευροκινίνης-1 αυξάνεται στα επιθηλιακά κύτταρα του παχέος εντέρου από ασθενείς με καρκίνο που σχετίζεται με κολίτιδα». Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής, τόμ. 108, αρ. 42, σελ. 17420–17425, 2011. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google
  146. M. Bigioni, A. Benzo, C. Irrissuto, C. A. Maggi, and C. Goso, "Role of NK-1 and NK-2 tachykinin receptor ανταγωνισμός στην ανάπτυξη της ανθρώπινης κυτταρικής σειράς καρκίνου του μαστού MDA-MB-231," Αντικαρκινικά φάρμακα, τόμ. 16, αρ. 10, σελ. 1083–1089, 2005. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  147. I. Castagliuolo, L. Valenick, J. Liu, and C. Pothoulakis, "Η μετενεργοποίηση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα μεσολαβεί στις μιτογόνες αποκρίσεις που προκαλούνται από την ουσία P σε κύτταρα U-373 MG." The Journal of Biological Chemistry, τόμ. 275, αρ. 34, σελ. 26545–26550, 2000. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  148. T. A. Castro, M. C. Cohen, and P. Rameshwar, "Η έκφραση της νευροκινίνης-1 και της προπροτακυκινίνης-1 στα καρκινικά κύτταρα του μαστού εξαρτάται από τον σχετικό βαθμό διηθητικού και μεταστατικού δυναμικού", Κλινική και Πειραματική Μετάσταση, τόμ. 22, αριθ. 8, σελ. 621–628, 2005. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  149. S. D. Douglas και S. E. Leeman, «Υποδοχέας νευροκινίνης-1: λειτουργική σημασία στο ανοσοποιητικό σύστημα σε σχέση με επιλεγμένες λοιμώξεις και φλεγμονές», Annals of the New York Academy of Sciences, τόμ. 1217, αρ. 1, σελ. 83–95, 2011. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  150. K. Yamaguchi, T. Kugimiya και T. Miyazaki, «Ο υποδοχέας ουσίας Ρ σε ανθρώπινα κύτταρα αστροκυττώματος U373 MG ενεργοποιεί ενεργοποιημένες με μιτογόνο πρωτεϊνικές κινάσες ERK1/2 μέσω Src,» Παθολογία όγκου εγκεφάλου, τόμ. 22, αριθ. 1, σελ. 1–8, 2005. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  151. A. M. Khawaja and D. F. Rogers, "Tachykinins: receptor to effector", The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, τόμ. 28, αρ. 7, σελ. 721–738, 1996. Προβολή στο: Publisher Site | Μελετητής Google
  152. B. L. Fiebich, S. Schleicher, R. D. Butcher, A. Craig, and K. Lieb, "Η νευροπεπτιδική ουσία P ενεργοποιεί τη ρ38 ενεργοποιημένη με μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση με αποτέλεσμα την έκφραση IL-6 ανεξάρτητα από το NF- κ B," Journal of Immunology, τόμ. 165, αρ. 10, σελ. 5606–5611, 2000. Προβολή σε: Ιστότοπος εκδότη | Μελετητής Google

Πνευματική ιδιοκτησία

Πνευματικά δικαιώματα © 2015 Susana Garcia-Recio και Pedro Gasc ón. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης που διανέμεται υπό την άδεια Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, διανομή και αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​υπό την προϋπόθεση ότι το πρωτότυπο έργο αναφέρεται σωστά.


Πώς κατανέμονται οι υποδοχείς νευροδιαμορφωτών; - Βιολογία

Οι ιχνοστοιχείες (ΤΑ) παράγονται ενδογενώς σε θηλαστικά, έχουν χαμηλή συγκέντρωση στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), αλλά προκαλούν μια ποικιλία νευρολογικών επιδράσεων και παρεμβαίνουν στην επικοινωνία των κυττάρων ξενιστών. Προέκυψε ότι οι νευροδιαβιβαστές και η ΤΑ παράγονται επίσης από τη μικροβίωση. Καθώς έχει αποδειχθεί ότι η ΤΑ συμβάλλει στην επούλωση του τραύματος, εξετάσαμε το μικροβίωμα του δέρματος των ανιχνευτών χρησιμοποιώντας μεταγονιδιωματικά κυνηγετικών όπλων. Οι φυλές Actinobacteria, Proteobacteria, Firmicutes και Bacteroidetes ήταν κυρίαρχοι. Δεδομένου ότι η SadA είναι μια άκρως αδιάβλητη αποκαρβοξυλάση που παράγει ΤΑ στο Firmicutes, το μικροβίωμα του δέρματος εξετάστηκε ειδικά για την παρουσία sadA-ομόλογα γονίδια. Με τη χαρτογράφηση των μετρήσεων ορισμένων γονιδίων, διαπιστώσαμε ότι, αν και υπήρχαν λιγότερες αναγνώσεις χαρτογράφησης σε sadA παρά στα πανταχού παρόντα γονίδια νοικοκυριού (arcC και mutS), οι κανονικοποιημένοι αριθμοί ανάγνωσης ήταν ακόμα> 1000 φορές υψηλότεροι από αυτούς των σπάνιων γονιδίων ελέγχου (icaA, icaB, και επιΑ). Σε επίπεδο πρωτεϊνικής αλληλουχίας, ομόλογα SadA βρέθηκαν σε τουλάχιστον 7 φυλές: Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria, Bacteroidetes, Acidobacteria, Chloroflexi και Cyanobacteria, και σε 23 γένη του γένους Firmicutes. Ένα υψηλό ποσοστό των γενών που έχουν ένα ομόλογο SadA ανήκει στην κλασική μικροβιακή επιδερμίδα και στο έντερο. Η κατανομή των sadA σε τόσα πολλά διαφορετικά phyla απεικονίζει τη σημασία της οριζόντιας γονιδιακής μεταφοράς (HGT). Δείχνουμε ότι το sadA γονίδιο είναι ευρέως κατανεμημένο στο μικροβίωμα του ανθρώπινου δέρματος. Κατά τη σύγκριση των sadA διαβάστε τις μετρήσεις στα ερωτήματα, δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ ηλικίας και φύλου, αλλά τεράστια διαφορά στο sadA μετράει η ανάγνωση στο μικροβίωμα των ατόμων. Από sadA εμπλέκεται στη σύνθεση ΤΑ, είναι πιθανό ότι η περιεκτικότητα σε ΤΑ του δέρματος συσχετίζεται με την ποσότητα βακτηρίων που παράγουν ΤΑ στο μικροβίωμα. Με αυτόν τον τρόπο, το TA που δημιουργείται από το μικροβίωμα θα μπορούσε να επηρεάσει τη μετάδοση σήματος στο επιθηλιακό και το νευρικό σύστημα.

Λέξεις-κλειδιά: μεταγονιδιωματικό προφίλ μικροβίωμα μικροβιακή μικροχλωρίδα ίχνη αμινών δέρματος.

Πνευματικά δικαιώματα © 2020 Luqman, Zabel, Rahmdel, Merz, Gruenheit, Harter, Nieselt και Götz.


Τύποι Υποδοχέων

Υπάρχουν κυριολεκτικά χιλιάδες διαφορετικοί τύποι υποδοχέων στο σώμα των θηλαστικών. Ενώ υπάρχουν πάρα πολλοί για να ξεκινήσει η καταχώριση, οι υποδοχείς εμπίπτουν σε ορισμένες πολύ ευρείες κατηγορίες λειτουργιών. Πολλά χρησιμοποιούνται στην «κυτταρική σηματοδότηση», η οποία είναι ένα εξαιρετικά σύνθετο σύστημα σημάτων και αποκρίσεων που διαμεσολαβούνται σχεδόν εξ ολοκλήρου από τους υποδοχείς και τους υποκαταστάτες που λαμβάνουν. Αυτές περιλαμβάνουν πρωτεΐνες υποδοχείς ενσωματωμένες στην κυτταρική μεμβράνη οι οποίες ενεργοποιούν άλλες αλληλουχίες κατά τη λήψη ενός υποκαταστάτη και τους υποδοχείς που βρίσκονται στο ανοσοποιητικό σύστημα οι οποίοι είναι δομημένοι ώστε να βρίσκουν διεισδυτικές πρωτεΐνες και μόρια. Παρακάτω είναι το γενικό μοντέλο για τη σηματοδότηση κυψέλης, το οποίο μπορεί να λάβει πολλές διαφορετικές μορφές.

Ακόμα άλλοι υποδοχείς έχουν μεγάλη συγγένεια για τον συνδετήρα τους και χρησιμοποιούνται σε λειτουργίες όπως η σύνδεση του κυττάρου με την εξωκυτταρική μεμβράνη και άλλα κύτταρα. Αυτές οι πρωτεΐνες υποδοχέα εξακολουθούν να αλλάζουν σχήμα όταν ο συνδέτης τους δεσμεύεται, σηματοδοτώντας στο κύτταρο ότι βρίσκεται σε επαφή με άλλα κύτταρα. Διαφορετικοί οργανισμοί το χρησιμοποιούν με διαφορετικούς τρόπους. Τα πολυκύτταρα ζώα το χρησιμοποιούν για να προσανατολίσουν τα κύτταρά τους και να διασφαλίσουν τις συνδέσεις μεταξύ τους. Οι μονοκύτταροι οργανισμοί μπορούν να χρησιμοποιήσουν αυτούς τους υποδοχείς για να σηματοδοτήσουν έναν αμυντικό μηχανισμό ή άλλη δράση όταν ο χώρος γεμίσει πολύ. Πολλές πρωτεΐνες υποδοχέα είναι πανταχού παρούσες μεταξύ των ζώων, καθώς έχουν διατηρηθεί καθ' όλη τη διάρκεια της εξέλιξης λόγω της εξαιρετικής χρησιμότητάς τους.


Νευρωνική κατανομή της τυραμίνης και του υποδοχέα τυραμίνης AmTAR1 στον εγκέφαλο της μέλισσας

Η τυραμίνη είναι ένας σημαντικός νευροδιαβιβαστής, νευροδιαμορφωτής και νευροορμόνη στα έντομα. Στις μέλισσες, θεωρείται ότι έχει λειτουργίες στη ρύθμιση της αισθητηριακής απόκρισης και στον έλεγχο της κινητικής συμπεριφοράς. Η τυραμίνη μπορεί να συνδεθεί με δύο χαρακτηριστικούς υποδοχείς στις μέλισσες, και οι δύο συνδέονται με ενδοκυτταρικές οδούς cAMP. Ο τρόπος δράσης της τυραμίνης στα νευρωνικά, κυτταρικά και κυκλώματα είναι ασαφές. Διερευνήσαμε τη χωρική έκφραση του εγκεφάλου του υποδοχέα τυραμίνης AmTAR1 χρησιμοποιώντας ένα συγκεκριμένο αντίσωμα. Αυτό το αντίσωμα ανιχνεύει μια πρωτεΐνη μεμβράνης του αναμενόμενου μοριακού βάρους στην ανάλυση στυπώματος Western. Στους εγκεφάλους των μελισσών, επισημαίνει διαφορετικές δομές που επεξεργάζονται αισθητηριακές πληροφορίες. Η επισήμανση κατά μήκος του νεύρου της κεραίας, στις προεξοχές του ραχιαίου λοβού και στο γαγγλιακό γάγγλιο υποδηλώνει ότι οι υποδοχείς τυραμίνης εμπλέκονται στη ρύθμιση της γευστικής και απτικής αντίληψης. Επιπλέον, το ελλειψοειδές σώμα του κεντρικού συμπλέγματος και οι γιγάντιες συνάψεις στο πλευρικό σύμπλεγμα δείχνουν ανοσοδραστικότητα τύπου AmTAR1 (AmTAR1-IR), υποδηλώνοντας ρόλο αυτού του υποδοχέα στη διαμόρφωση πληροφοριών πυξίδας ουρανού ή/και υψηλότερου ελέγχου αισθητήρα-κινητήρα. Επιπλέον, έντονα σήματα προέρχονται από τα σώματα των μανιταριών, κέντρα ολοκλήρωσης υψηλότερης τάξης για οσφρητικές, οπτικές, γευστικές και απτικές πληροφορίες. Για να διερευνηθεί εάν οι δομές του εγκεφάλου που εκφράζουν AmTAR1 βρίσκονται κοντά σε θέσεις απελευθέρωσης τυραμίνης, εφαρμόστηκε ένα ειδικό αντίσωμα τυραμίνης. Η επισήμανση που μοιάζει με τυραμίνη παρατηρήθηκε σε θετικές δομές AmTAR1-IR, αν και μερικές φορές ήταν αδύναμη και δεν βρήκαμε πάντα άμεση αντιστοίχιση προσδέματος και υποδοχέα. Επιπλέον, ανοσοαντιδραστικότητα τύπου τυραμίνης βρέθηκε επίσης σε εγκεφαλικές περιοχές χωρίς AmTAR1-IR (οπτικοί λοβοί, λοβοί κεραίας), υποδεικνύοντας ότι άλλοι ειδικοί για την τυραμίνη υποδοχείς μπορεί να εκφράζονται εκεί.

Λέξεις-κλειδιά: Βιογενείς αμίνες αντισώματος συζευγμένου με υποδοχέα G μελισσών τυραμίνη.


Συνείδηση

Εξέλιξη ειδών και γενική οργάνωση εγκεφάλου και επιλογή γονιδίων.

Ενίσχυση εκμάθησης με βάση την ανταμοιβή AI, ενίσχυση της ανταμοιβής περιέργειας. Καθώς η συνείδηση ​​του γυμνού πιθήκου είναι προϊόν μιας βιολογικής ολαρχίας συνείδησης, έτσι και κάθε συνειδητή τεχνητή νοημοσύνη θα είναι προϊόν μιας τεχνολογικής ολαρχίας συνείδησης. Στον γυμνό πίθηκο, η βιολογική χοιροειδής συνείδηση ​​είναι επίσης η χλαρχική συνείδηση ​​και η χλαρχία της ενσυναίσθησης. Μια ρομποτική ή τεχνολογική χοιροειδής συνείδηση ​​της τεχνητής νοημοσύνης πρέπει επίσης να είναι μια χλαριά συνείδησης και μια συναισθηματική ενσυναίσθηση για τον γυμνό πίθηκο.

Καθολική γραμματική UG, δομική εξάρτηση, απλή συγχώνευση υπολογισμών, οι υποκείμενες νευρολογικές διεργασίες που παράγουν τη γλώσσα δεν είναι διαθέσιμες στη συνείδηση, τόσο μεγάλο μέρος της γλώσσας δεν είναι συνειδητό αλλά η υποκείμενη νευρική φυσιολογία, που αναδύεται από τη φυσιολογία πράγματα για τα οποία συνειδητοποιούμε, μερικές φορές όχι κατανοητά με ασυμφωνία και άλυτα συναισθήματα λόγω γνωστικής ασυμφωνίας, η συνοχή προκύπτει σύμπτωση (σταθερή κατάσταση, ομοιόσταση) από προσωρινή επίλυση ασυμφωνίας, νευρική επανακαλωδίωση - επαναφορά κατάστασης μικροσωληνίσκων; - φαιά ουσία και τοπική ομοιομορφία, άξονες παγκόσμιας ομοιογένειας δενδρίτες λευκή ουσία στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στα περιφερικά νευρικά συστήματα, σύστημα ομοιοδυναμικών συστημάτων, εγκεφαλική αυτορύθμιση, ph αίματος, νευροενδοκρινικό HPG HPA HPT, αναστολή διέγερσης νευροδιαβίβασης, αναδυόμενη συνείδηση ​​γλώσσας σκέψης, γιατί φιλοσοφία Το Χ είναι εθιστικό στην ανάλυση ασυμφωνίας ανταμοιβή ντοπαμίνης,

οπισθοδρομική φαινομενολογία του ακουσμένου λόγου, η αίσθηση της ομιλίας απαιτεί ανάδρομη συγκέντρωση των αντιληπτών ηχητικών τμημάτων σε ένα συνεκτικό ολόκληρο τμήμα ως δομικά εξαρτημένη (Chomsky) συνθετική μονάδα, όπου ένα ολόκληρο τμήμα είναι το ίδιο μέρος ενός μεγαλύτερου σημασιολογικού συνόλου, όπου η συνεκτική μονάδα σύνθεσης ολόκληρου του τμήματος είναι το μικρότερο συνειδητά κατανοητό μέρος, βλ. Ludwig Wittgenstein Tractatus Logico-Philosophicus για μια αφηρημένη επεξεργασία, οι προηγούμενες λέξεις μιας συνθετικής ενότητας δεν μπορούν να ακουστούν μέχρι να ακουστούν οι μεταγενέστερες λέξεις, οι ικανότητες στη γνώση καθορίζουν την εμπειρία (Kant) Η εμπειρία της πραγματικότητας διαμεσολαβείται μέσω των τρόπων απόκτησης της γνώσης, δηλαδή της γνώσης, της αλυσίδας αξίας βιολογικών πληροφοριών της ολαρχίας της συνείδησης, της βιολογικής συνείδησης η αλυσίδα αξίας της ολαρχίας της συνείδησης, όπως πριν η γνώση (πληροφορία) είναι η γλώσσα (Wittgenstein ) έτσι πριν από τη συνείδηση ​​είναι η γλώσσα, που μεσολαβεί μεταξύ της συνείδησης και γλώσσα, στη συνέχεια, επιγενετικοί τρόποι γνωστικού φαινοτύπου εκτός από τους έμφυτους τρόπους απόκτησης γνώσης της γνώσης, επιγενετικούς περιβαλλοντικούς θετικούς ανατροφοδοτικούς βρόχους στο πλεονέκτημα εξέλιξης φαινοτύπου και επιλογή γονιδίου, ηθική διάσταση ενσυναίσθησης στην ενίσχυση της επιλογής γονιδίου βρόχου ανατροφοδότησης για καθυστερημένη επιγενετική πραγματοποίηση τρόπων γνώσης δυναμικό φαινοτύπου κατά την παιδική ηλικία, όπως και πριν η γνώση είναι η γλώσσα, έτσι και ο φαινότυπος επιστημονικό δυναμικό και φαινότυπος γλωσσικό δυναμικό παράλληλες εκφράσεις της ίδιας υποκείμενης πολυπαραλλακτικής γενετικής ικανότητας, αργή εξελικτική ποσοτική γνωστική ικανότητα που οδηγεί ξαφνική ποιοτική διαφορά σε μια γλωσσική γνώση nexus συνείδηση ​​μοναδικότητα, γνωστική γλώσσα προϊόν της πολυπλοκότητας του συνδετήρα - παγκόσμιος γνωστικός χώρος (Changeux) - η πραγματοποίηση μιας μεγάλης συνείδησης,

Πλαστικότητα του εγκεφάλου, σεροτονίνη 2Α, ψυχοδραστικές ουσίες (λυκεργικό οξύ, ψιλοκίνη, μεσκαλίνη, DMT,.), Ψυχοδραστικά αλκολοειδή ψυχεδελικά όπως το λυκεργικό οξύ έχουν πολύ παρόμοια μοριακή δομή με τη σεροτονίνη, η ομοιότητα των ψυχεδελικών με τη σεροτονίνη προκαλεί την απαγωγή υποδοχέων σεροτονίνης,

Οι ταξινομήσεις των νευροδραστικών χημικών ουσιών, οι νευροδιαβιβαστές νευροδιαμορφωτές νευροορμόνες, είναι υπερφορτωμένες. Ορισμένες νευροενεργές χημικές ουσίες (πεπτίδια) μπορούν να δράσουν με πολλούς τρόπους, ανάλογα με το πού συντίθενται και πώς αναπτύσσονται. Έτσι, μια νευροενεργή χημική ουσία μπορεί να είναι αυτοκρινή που δρα στο ίδιο κύτταρο ή παρακίνη που δρα στα κοντινά κύτταρα. Μεγαλύτερης διάρκειας ή

Holarchy of Consciousness

Άλλοι εγκέφαλοι (επιστημικός παραλληλισμός, ομαδική ανταμοιβή, ) Επιγενετική, κοινωνία, επικοινωνία, συνεργασία και αυτοσυνείδηση. , Πολιτική, οικονομία, τεχνητό, πόλεμος,,. Θερμοδυναμική

Εγκέφαλος, σώμα και μυαλό (επιστημική επιβίωση, ανταμοιβή περιέργειας, περιβάλλον, οικοσύστημα, . ) συνείδηση ​​και εαυτός. γλώσσα, τέχνη, τεχνουργήματα, ψυχολογία., Θερμοδυναμική

Εγκέφαλος (), χημική μηχανή και περιβαλλοντικοί παράγοντες, Φαινοτυπική βιολογία, Θερμοδυναμική, Ηλεκτροχημειολογία, Γενετική χημεία, Κβαντική βιολογία, Κβαντική χημεία, Κβαντική φυσική.

Νευρωνικά συγκροτήματα () απόδοση, επεξεργασία πληροφοριών, παραλληλισμός. Ηλεκτροχημειοθεραπεία

Νευρωνικά στρώματα () διεκπεραίωση, μετάδοση και μετασχηματισμός πληροφοριών, παραλληλισμός. Ηλεκτροχημεία

Νευρωνικά δίκτυα (connectome, νευρικό σύστημα, αισθήσεις, ) είσοδος, έξοδος, κοινή χρήση πληροφοριών, παραλληλισμός. Ηλεκτροχημειοθεραπεία

Νευρικά κυκλώματα (αντανακλαστικά τόξα, τοπικά κυκλώματα, . ) Ηλεκτροχημεία

Λειτουργία αποθήκευσης πληροφοριών κυττάρων νευρικών κυττάρων (μικροσυνδέσεις). Κβαντική βιολογία;

Νευρικά κύτταρα () Λειτουργία επεξεργασίας πληροφοριών κυττάρου. Ηλεκτροχημεία

Λειτουργία νευρικών κυττάρων () κυτταρικής ζωής. Θερμοδυναμική

Λειτουργία ικανότητας κυττάρων νευρωνικών κυττάρων (). Γενετική χημεία

Βιομόρια (νευροδιαβιβαστές, μικροσωληνίσκοι, νευροπεπτίδια, υποδοχείς, ένζυμα, ιοντικοί δίαυλοι, .

Ιοντισμός () Κβαντική χημεία nee μοριακή κβαντομηχανική

Άτομα (άνθρακας C, υδρογόνο Η, οξυγόνο Ο, άζωτο Ν, φώσφορος P, ασβέστιο Ca, κάλιο Κ, χλωριούχο Cl, νάτριο νατρίου, . ) χρειάζονται ανθρώπινα χημικά στοιχεία. Κβαντική χημεία, Φυσικοχημεία

Ατομική Φυσική, ηλεκτρόνια κβαντισμένα επίπεδα ενέργειας, κανένα δεν μπορεί να έχει την ίδια, Κβαντική φυσική

Οι ηγέτες της σκέψης

Οργανώσεις

Επιτροπή Ονοματολογίας Ανθρώπινου Γονιδιώματος HGNC, WS

Κοινοπραξία Human Microbiome Project (HMP), WS

DeepLabCut, εκτίμηση στάσης ζώων, GH , WS

Quantum Aspects of Life, 2008, Derek Abbott (Editor), Paul Davies (Editor), Arun Pati (Editor), Roger Penrose (Forward), WP


Δες το βίντεο: Chemical Synapses and Neuromodulation (Φεβρουάριος 2023).