Πληροφορίες

Οι GPCR έχουν 7TMHs;

Οι GPCR έχουν 7TMHs;


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Έχω εξετάσει ένα μη περιττό σύνολο GPCR που αποκτήθηκαν από την UniProt. Βρήκα μια χούφτα παραδείγματα αναγνωριστικών εγγραφής που περιέχουν περισσότερα από τα 7 TMH. Για παράδειγμα, τα Q89609 και P20905, τα οποία έχουν υποβληθεί σε μη αυτόματο έλεγχο σε κάποιο βαθμό.

Για μια ιδέα της μεταβλητότητας στην οικογένεια GPCR, παρακάτω είναι ένα στιγμιότυπο οθόνης από μια ευθυγράμμιση Clustal Omega που συγκρίνει το P2095 με ένα καλόπιστο ανθρώπινο GPCR. Υπάρχουν ind 16 indel διαφορετικού μήκους.

Επίσης, κατά την ανατίναξη κατά SwissProt, τα 2 χτυπήματα που εμφανίζονται είναι επίσης GPCR με την ίδια λειτουργία από θηλαστικά αλλά έχουν τα αναμενόμενα 7 TMH.

Είναι δυνατόν οι GPCR να περιέχουν περισσότερα από 7 TMH ή μήπως ο σχολιασμός είναι εσφαλμένος;


Υποδοχείς νευροδιαβιβαστών

Περίληψη

Τα GPCR είναι απλά πολυπεπτίδια που αποτελούνται από επτά τμήματα που εκτείνονται σε διαμεμβράνες. Γενικά, η θέση δέσμευσης για τον νευροδιαβιβαστή βρίσκεται εντός του πυρήνα της κυκλικής δομής που σχηματίζεται από αυτά τα τμήματα. Η δέσμευση του πομπού παράγει διαμορφωτικές αλλαγές στον υποδοχέα που εκθέτουν τμήματα της περιοχής i3, μεταξύ άλλων, για σύνδεση με πρωτεΐνες G. Η δέσμευση της πρωτεΐνης G αυξάνει τη συγγένεια του υποδοχέα για τον πομπό. Η απευαισθητοποίηση είναι κοινή μεταξύ των GPCR και οδηγεί σε μειωμένη απόκριση του υποδοχέα στον νευροδιαβιβαστή με αρκετούς διακριτούς μηχανισμούς. Τα mGluRs είναι δομικά διακριτά από άλλα GPCR τα mGluR έχουν μεγάλα Ν-τερματικά εξωκυτταρικά πεδία που σχηματίζουν τη θέση σύνδεσης για το γλουταμινικό. Διαφορετικά, η βασική δομή των mGluR φαίνεται να είναι παρόμοια με εκείνη της υπόλοιπης οικογένειας GPCR.


G υποδοχείς που συνδέονται με πρωτεΐνη στη θεραπεία με άσθμα: Φαρμακολογία και δράση φαρμάκων

Το άσθμα είναι μια ετερογενής φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών που σχετίζεται με υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών και περιορισμό της ροής του αέρα. Αν και κάποτε το άσθμα κατηγοριοποιήθηκε απλώς ως ατοπικό ή μη ατοπικό, οι αναδυόμενες αναλύσεις τις τελευταίες δεκαετίες έχουν αποκαλύψει μια ποικιλία ενδοτύπων άσθματος που αποδίδονται σε πολυάριθμους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς. Η ταξινόμηση του άσθματος κατά ενδοτύπο κατευθύνεται κυρίως σε διαφορετικά προφίλ φλεγμονής των αεραγωγών που συμβάλλουν στη βρογχοσυστολή. Πολλές θεραπείες για το άσθμα στοχεύουν υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G (GPCRs), οι οποίοι είτε ενισχύουν τη βρογχοδιαστολή είτε εμποδίζουν τη βρογχοσυστολή. Μικρής δράσης και μακράς δράσης β 2-οι αγωνιστές είναι ευρέως χρησιμοποιούμενα βρογχοδιασταλτικά που σηματοδοτούν μέσω της ενεργοποίησης του β 2-αδρενεργικός υποδοχέας. Οι βραχείας και μακράς δράσης ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης χρησιμοποιούνται για τη μείωση της βρογχοσυστολής αναστέλλοντας τη δράση της ακετυλοχολίνης. Οι ανταγωνιστές λευκοτριενίου που εμποδίζουν τη σηματοδότηση του υποδοχέα κυστεϊνυλικής λευκοτριενίου 1 χρησιμοποιούνται ως πρόσθετη θεραπεία για τη μείωση της βρογχοσυστολής και της φλεγμονής που προκαλούνται από κυστεϊνυλολευκοτριένια. Ένας αριθμός υποψήφιων φαρμάκων για το άσθμα που στοχεύουν στο GPCR βρίσκονται επίσης σε διαφορετικά στάδια ανάπτυξης. Μεταξύ αυτών, ανταγωνιστές της προσταγλανδίνης D2 οι υποδοχείς 2 έχουν προχωρήσει σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ. Άλλα, συμπεριλαμβανομένων ανταγωνιστών της αδενοσίνης Α ο υποδοχέας και ο υποδοχέας ισταμίνης Η4, βρίσκονται σε αρχικά στάδια κλινικής έρευνας. Την τελευταία δεκαετία, σημαντικές ερευνητικές εξελίξεις στη φαρμακολογία, την κυτταρική βιολογία, τη δομική βιολογία και τη μοριακή φυσιολογία έχουν εμβαθύνει σημαντικά την κατανόηση των θεραπευτικών ρόλων των GPCRs στο άσθμα και τη δράση των φαρμάκων σε αυτά τα GPCR. Αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει την τρέχουσα κατανόηση της σηματοδότησης και της φαρμακολογίας GPCR στο πλαίσιο της θεραπείας του άσθματος. ΔΗΛΩΣΗ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΤΗΤΑΣ: Αν και οι τρέχουσες μέθοδοι θεραπείας για το άσθμα είναι αποτελεσματικές για την πλειοψηφία των ασθενών με άσθμα, εξακολουθεί να υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός ασθενών με ανεπαρκώς ελεγχόμενο άσθμα που μπορεί να εμφανίσουν παροξύνσεις άσθματος. Αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει τις τρέχουσες μεθόδους θεραπείας του άσθματος και την κατανόησή μας για τη σηματοδότηση και τη φαρμακολογία της πρωτεΐνης G-συζευγμένοι υποδοχείς (GPCRs) στη θεραπεία του άσθματος και συζητά αντιπαραθέσεις σχετικά με τη χρήση φαρμάκων GPCR και νέες ευκαιρίες στην ανάπτυξη θεραπειών που στοχεύουν στο GPCR για τη θεραπεία του άσθματος.

Πνευματικά δικαιώματα © 2019 από τον Συγγραφέα (ες)

Φιγούρες

Χημικές δομές του β 2…

Χημικές δομές του β 2 - αγωνιστές. Τα SABA, LABA και ultra-LABA υποδεικνύονται με…

Δεσμευτικές τοποθεσίες για β 2…

Δεσμευτικοί ιστότοποι για β 2 -αγωνιστές που αποκαλύπτονται από κρυσταλλικές δομές. (Α) Κρυστάλλινες κατασκευές…

Χημικές δομές που χρησιμοποιούνται σήμερα…

Χημικές δομές των επί του παρόντος χρησιμοποιούμενων μουσκαρινικών ανταγωνιστών φαρμάκων. (Α) ratπρατρόπιο και οξυτρόπιο ως…

Τοποθεσίες δέσμευσης σε κρύσταλλο MR…

Θέσεις πρόσδεσης σε κρυσταλλικές δομές MR. (Α) Ορθοστερικές θέσεις για το tiotropium στο…

Χημικές δομές των CysLT και…

Χημικές δομές των CysLT και LTRA.

Χημικές δομές της PGD 2…

Χημικές δομές της PGD 2 και ανταγωνιστές CRTH2.

Θέση δέσμευσης ορθοστερικού συνδέτη στο CRTH2.…

Θέση δέσμευσης ορθοστερικού συνδέτη στο CRTH2. Οι κρυσταλλικές δομές του ανθρώπινου CRTH2 συνδέονται με…

Χημικές δομές δύο δυνητικών…

Χημικές δομές δύο πιθανών φαρμάκων για το άσθμα που δρουν β 2 Α.Ρ.: (Α)…

Χημικές δομές τριών GPCR-στόχευσης…

Χημικές δομές τριών συνδετήρων στόχευσης GPCR που βρίσκονται σε πρώιμο στάδιο ανάπτυξης…


Στο Silico Studies Targeting G-protein Coupled Receptors for Drug Research Against Disease Parkinson

Η νόσος του Πάρκινσον (PD) είναι μια μακροχρόνια νευροεκφυλιστική διαταραχή του εγκεφάλου που επηρεάζει κυρίως το κινητικό σύστημα. Τα αίτια είναι ακόμα άγνωστα, και παρόλο που επί του παρόντος δεν υπάρχει θεραπεία, υπάρχουν αρκετές θεραπευτικές επιλογές για τη διαχείριση των συμπτωμάτων του. Η ανάπτυξη νέων αντιπαρκινσονικών παραγόντων και η κατανόηση της σωστής και βέλτιστης χρήσης τους είναι, πράγματι, ιδιαίτερα απαιτητικές. Τις τελευταίες δεκαετίες, η L-3,4-DihydrOxyPhenylAlanine ή η λεβοντόπα (L-DOPA) ήταν η χρυσή πρότυπη θεραπεία για τη συμπτωματική θεραπεία των κινητικών δυσλειτουργιών που σχετίζονται με την PD. Ωστόσο, η ανάπτυξη δυσκινησιών και κινητικών διακυμάνσεων (φαινόμενα φθοράς και ενεργοποίησης) που σχετίζονται με μακροχρόνια θεραπεία αντικατάστασης L-DOPA έχουν περιορίσει την αντιπαρκινσονική αποτελεσματικότητά της. Η έρευνα για μη ντοπαμινεργικές θεραπείες έχει διερευνηθεί σε μεγάλο βαθμό ως μια προσπάθεια αντιμετώπισης των κινητικών παρενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία υποκατάστασης ντοπαμίνης. Όντας μία από τις μεγαλύτερες οικογένειες πρωτεϊνών κυτταρικής μεμβράνης, οι υποδοχείς συζευγμένων πρωτεϊνών G (GPCRs) έχουν γίνει ένας σχετικός στόχος για την ανακάλυψη φαρμάκων που επικεντρώνονται σε ένα ευρύ φάσμα θεραπευτικών τομέων, συμπεριλαμβανομένων των ασθενειών του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ). Η διαμόρφωση συγκεκριμένων GPCRs που ενδέχεται να εμπλέκονται στην PD, εξαιρουμένων των υποδοχέων ντοπαμίνης, μπορεί να παρέχει πολλά υποσχόμενες μη ντοπαμινεργικές θεραπευτικές εναλλακτικές για τη συμπτωματική θεραπεία της PD. Σε αυτήν την ανασκόπηση, εστιάσαμε στην επίδραση συγκεκριμένων υποκατηγοριών GPCR, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων ντοπαμίνης, των υποδοχέων αδενοσίνης, των μουσκαρινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης, των μεταβοτροπικών υποδοχέων γλουταμινικού και των υποδοχέων 5-υδροξυτρυπταμίνης, στην παθοφυσιολογία της PD και τη σημασία της δομής και των συνδέσμων σε προσεγγίσεις πυριτίου για την ανάπτυξη μικρών μορίων που στοχεύουν αυτούς τους υποδοχείς.

Λέξεις-κλειδιά: Συνδεδεμένοι με πρωτεΐνη G υποδοχείς Σχεδιασμός φαρμάκου νόσου του Πάρκινσον φαρμακοφόρο ποσοτική δομή-σχέσεις δράσης.

Πνευματικά δικαιώματα © Bentham Science Publishers Για οποιαδήποτε απορία, στείλτε email στη διεύθυνση [email protected]

Φιγούρες

Καταρράκτης σηματοδότησης του διακριτού…

Καταρράκτης σηματοδότησης των διακριτών υποτύπων GPCRs που ενδέχεται να εμπλέκονται σε PD.

Χημικές δομές εργολίνης (…

Χημικές δομές της εργολίνης ( 1 - 5 ) και παράγωγα μη εργολίνης (…

Χημικές δομές του Α 2Α…

Χημικές δομές του Α Ανταγωνιστές AR σε κλινικές διαδρομές για θεραπεία PD:…

Δομική λεπτομέρεια της αλληλεπίδρασης…

Δομική λεπτομέρεια της αλληλεπίδρασης μεταξύ Α AR και αγωνιστές. Α) Σύνθετο…

Δομική λεπτομέρεια της αλληλεπίδρασης…

Δομική λεπτομέρεια της αλληλεπίδρασης μεταξύ Α AR και ανταγωνιστές. Α) Σύνθετο…

Δομική λεπτομέρεια της αλληλεπίδρασης…

Δομική λεπτομέρεια της αλληλεπίδρασης μεταξύ mGluR 2 και ορθοστερικούς αγωνιστές. Α) Σύνθετο…

Δομική λεπτομέρεια της αλληλεπίδρασης…

Δομική λεπτομέρεια της αλληλεπίδρασης μεταξύ mGluR 3 και ορθοστερικούς αγωνιστές. Α) Σύνθετο…

Δομική λεπτομέρεια της αλληλεπίδρασης…

Δομική λεπτομέρεια της αλληλεπίδρασης μεταξύ mGluR 5 και ανταγωνιστές/NAM. Α) Σύμπλεγμα μεταξύ…


GPCR παλμιτοϋλίωση

Οι GPCR τροποποιούνται μετα-μεταφραστικά με διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένης της γλυκοζυλίωσης, της φωσφορυλίωσης και της παλμιτουλίωσης (Εικόνα 1). Η παλμιτοϋλίωση είναι η προσθήκη παλμιτικού οξέος (ένα κορεσμένο λιπαρό οξύ 16C) και εμφανίζεται σε μία ή περισσότερες κυστεΐνες στην ενδοκυτταρική πλευρά των GPCRs. Ο θειοεστερικός δεσμός που συνδέει το παλμιτικό με την κυστεΐνη είναι διασπάσιμος και έτσι η κατάσταση παλμιτοϋλίωσης ενός υποδοχέα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη ρύθμιση της δραστηριότητάς του. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι, σε σπάνιες περιπτώσεις, άλλα λιπίδια μπορούν να προσκολληθούν σε GPCR και ότι η παλμιτοϋλίωση μπορεί να συμβεί σε υπολείμματα εκτός της κυστεΐνης [7]. Και πάλι, τα αποτελέσματα της παλμιτοϋλίωσης είναι απρόβλεπτα και εξαρτώνται από το GPCR.

Η παλμιτοϋλίωση επηρεάζει όλες τις πτυχές της σηματοδότησης GPCR. Η κατάσταση παλμιτοϋλίωσης ορισμένων υποδοχέων μπορεί κατά προτίμηση να κατευθύνει σηματοδότηση μέσω συγκεκριμένων πρωτεϊνών G και ως εκ τούτου να δώσει διαφορετικές αποκρίσεις στον ίδιο συνδέτη. Μπορούν να βρεθούν έως και τρεις ομάδες παλμιτικών σε GPCR και διαφορετικά προφίλ παλμιτοϋλίωσης μπορούν να οδηγήσουν σε διάφορες διαμορφώσεις της καρβοξυ-τελικής ουράς, οι οποίες μπορεί να επιλέξουν για ορισμένες αλληλεπιδράσεις πρωτεϊνών G [7]. Η παλμιτοϋλίωση μπορεί να επηρεάσει την κατάσταση φωσφορυλίωσης του υποδοχέα, ρυθμίζοντας την απευαισθητοποίηση και την εσωτερίκευση, και μπορεί επίσης να ελέγξει την εσωτερίκευση ανεξάρτητα από τη φωσφορυλίωση. Έχει προταθεί ότι η δέσμευση του παλμιτικού στο ενδοπλασματικό δίκτυο διασφαλίζει τη σωστή επεξεργασία και διακίνηση των υποδοχέων και, μόλις φτάσει στην κυτταρική μεμβράνη, μπορεί να στοχεύσει τους GPCR σε λιπιδικές σχεδίες. Ωστόσο, δεν συνδέονται όλοι οι παλμιτοϋλιωμένοι υποδοχείς με σχεδίες και δεν είναι όλοι οι GPCR που σχετίζονται με σχεδιάκια παλμιτοϋλιωμένοι [7]. Στην περίπτωση του OPRM1, φαίνεται ότι η παλμιτοϋλίωση και η συσχέτιση της χοληστερόλης (και πιθανώς οι αλληλεπιδράσεις της σχεδίας) συνδέονται εγγενώς [4].


Περιεχόμενα

Οι πρωτεΐνες G ανακαλύφθηκαν όταν οι Alfred G. Gilman και Martin Rodbell ερεύνησαν τη διέγερση των κυττάρων από την αδρεναλίνη. Βρήκαν ότι όταν η αδρεναλίνη δεσμεύεται σε έναν υποδοχέα, ο υποδοχέας δεν διεγείρει τα ένζυμα (μέσα στο κύτταρο) άμεσα. Αντ 'αυτού, ο υποδοχέας διεγείρει μια πρωτεΐνη G, η οποία στη συνέχεια διεγείρει ένα ένζυμο. Ένα παράδειγμα είναι η αδενυλική κυκλάση, η οποία παράγει το δεύτερο αγγελιοφόρο κυκλικό AMP. [7] Για αυτήν την ανακάλυψη, κέρδισαν το Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής το 1994. [8]

Τα βραβεία Νόμπελ έχουν απονεμηθεί για πολλές πτυχές σηματοδότησης από πρωτεΐνες G και GPCR. Αυτά περιλαμβάνουν ανταγωνιστές υποδοχέων, νευροδιαβιβαστές, επαναπρόσληψη νευροδιαβιβαστών, υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G, πρωτεΐνες G, δεύτερους αγγελιοφόρους, τα ένζυμα που πυροδοτούν φωσφορυλίωση πρωτεΐνης ως απάντηση στο cAMP και επακόλουθες μεταβολικές διεργασίες όπως η γλυκογενόλυση.

Σημαντικά παραδείγματα περιλαμβάνουν (με χρονολογική σειρά απονομής):

  • Το Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής του 1947 στους Carl Cori, Gerty Cori και Bernardo Houssay, για την ανακάλυψη του πώς το γλυκογόνο διασπάται σε γλυκόζη και επανασυντίθεται στο σώμα, για χρήση ως αποθήκη και πηγή ενέργειας. Η γλυκογονόλυση διεγείρεται από πολυάριθμες ορμόνες και νευροδιαβιβαστές συμπεριλαμβανομένης της αδρεναλίνης.
  • Το Νόμπελ 1970 για Φυσιολογία ή Ιατρική στους Julius Axelrod, Bernard Katz και Ulf von Euler για τη δουλειά τους στην απελευθέρωση και επαναπρόσληψη νευροδιαβιβαστών.
  • Το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής του 1971 στον Earl Sutherland για την ανακάλυψη του βασικού ρόλου της αδενυλικής κυκλάσης, η οποία παράγει τον δεύτερο αγγελιοφόρο κυκλικό AMP. [7]
  • Το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής του 1988 στους George H. Hitchings, Sir James Black και Gertrude Elion «για τις ανακαλύψεις τους σε σημαντικές αρχές για τη θεραπεία των φαρμάκων» που στοχεύουν τους GPCR.
  • Το βραβείο Νόμπελ 1992 για τη Φυσιολογία ή την Ιατρική στους Edwin G. Krebs και Edmond H. Fischer για την περιγραφή του πώς η αναστρέψιμη φωσφορυλίωση λειτουργεί ως διακόπτης ενεργοποίησης πρωτεϊνών και ρύθμισης διαφόρων κυτταρικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της γλυκογενόλυσης. [9]
  • Το 1994 το Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής στους Alfred G. Gilman και Martin Rodbell για την ανακάλυψη των «πρωτεϊνών G και του ρόλου αυτών των πρωτεϊνών στη μεταγωγή σήματος στα κύτταρα». [10]
  • Το Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής του 2000 στους Έρικ Καντέλ, Άρβιντ Κάρλσον και Πολ Γκρίνγκαρντ, για έρευνα σε νευροδιαβιβαστές όπως η ντοπαμίνη, που δρουν μέσω GPCRs.
  • Το Νόμπελ 2004 στη Φυσιολογία ή την Ιατρική στους Richard Axel και Linda B. Buck για τη δουλειά τους σε οσφρητικούς υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G. [11]
  • Βραβείο Νόμπελ Χημείας 2012 στους Brian Kobilka και Robert Lefkowitz για την εργασία τους στη λειτουργία GPCR. [12]

Οι πρωτεΐνες G είναι σημαντικά μόρια μεταφοράς σήματος στα κύτταρα. "Η δυσλειτουργία των οδών σηματοδότησης του GPCR [Συζευγμένος με Πρωτεΐνη Υποδοχέα] εμπλέκεται σε πολλές ασθένειες, όπως ο διαβήτης, η τύφλωση, οι αλλεργίες, η κατάθλιψη, τα καρδιαγγειακά ελαττώματα και ορισμένες μορφές καρκίνου. Υπολογίζεται ότι περίπου το 30% των σύγχρονων φαρμάκων" Οι κυτταρικοί στόχοι είναι οι GPCR." [13] Το ανθρώπινο γονιδίωμα κωδικοποιεί περίπου 800 [14] υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G, οι οποίοι ανιχνεύουν φωτόνια φωτός, ορμόνες, αυξητικούς παράγοντες, φάρμακα και άλλους ενδογενείς συνδέτες. Περίπου 150 από τα GPCR που βρέθηκαν στο ανθρώπινο γονιδίωμα εξακολουθούν να έχουν άγνωστες λειτουργίες.

Ενώ οι πρωτεΐνες G ενεργοποιούνται από υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G, αδρανοποιούνται από πρωτεΐνες RGS (για "Ρυθμιστής σηματοδότησης πρωτεΐνης G"). Οι υποδοχείς διεγείρουν τη δέσμευση GTP (ενεργοποίηση της πρωτεΐνης G). Οι πρωτεΐνες RGS διεγείρουν την υδρόλυση GTP (δημιουργώντας ΑΕΠ, απενεργοποιώντας έτσι την πρωτεΐνη G).

Όλοι οι ευκαρυώτες χρησιμοποιούν πρωτεΐνες G για σηματοδότηση και έχουν αναπτύξει μια μεγάλη ποικιλία πρωτεϊνών G. Για παράδειγμα, οι άνθρωποι κωδικοποιούν 18 διαφορετικά Gα πρωτεΐνες, 5 Gβ πρωτεΐνες και 12 Gγ πρωτεΐνες. [15]

Η πρωτεΐνη G μπορεί να αναφέρεται σε δύο διαφορετικές οικογένειες πρωτεϊνών. Οι ετεροτριμερικές πρωτεΐνες G, μερικές φορές αναφερόμενες ως "μεγάλες" πρωτεΐνες G, ενεργοποιούνται από υποδοχείς συζευγμένους με G πρωτεΐνη και αποτελούνται από υπομονάδες άλφα (α), βήτα (β) και γάμμα (γ). "Μικρές" πρωτεΐνες G (20-25kDa) ανήκουν στην υπεροικογένεια Ras των μικρών GTPases. Αυτές οι πρωτεΐνες είναι ομόλογες με την άλφα (α) υπομονάδα που βρίσκεται στα ετεροτριμερή, αλλά στην πραγματικότητα είναι μονομερείς και αποτελούνται από μία μόνο μονάδα. Ωστόσο, όπως και οι μεγαλύτεροι συγγενείς τους, δεσμεύουν επίσης το GTP και το GDP και εμπλέκονται στη μεταγωγή σήματος.

Ετεροτριμερική Επεξεργασία

Διαφορετικοί τύποι ετεροτριμερικών πρωτεϊνών G μοιράζονται έναν κοινό μηχανισμό. Ενεργοποιούνται ως απάντηση σε μια διαμορφωτική αλλαγή στο GPCR, ανταλλάσσοντας ΑΕΠ με GTP και διαχωρίζονται προκειμένου να ενεργοποιηθούν άλλες πρωτεΐνες σε μια συγκεκριμένη οδό μεταγωγής σήματος. [16] Οι συγκεκριμένοι μηχανισμοί, ωστόσο, διαφέρουν μεταξύ των τύπων πρωτεΐνης.

Κοινός μηχανισμός Επεξεργασία

Οι ενεργοποιημένες από τον υποδοχέα πρωτεΐνες G συνδέονται στην εσωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης. Αποτελούνται από το Γα και το στενά συνδεδεμένο Gβγ υπομονάδες. Υπάρχουν πολλές τάξεις του Γα υπομονάδες: Γμικρόα (G διεγερτικό), GΕγώα (G ανασταλτικό), Gοα (G άλλο), Gq/11α, και G12/13α είναι μερικά παραδείγματα. Συμπεριφέρονται διαφορετικά στην αναγνώριση του μορίου τελεστή, αλλά μοιράζονται έναν παρόμοιο μηχανισμό ενεργοποίησης.

Επεξεργασία ενεργοποίησης

Όταν ένας συνδετήρας ενεργοποιεί τον υποδοχέα συζευγμένο με πρωτεΐνη G, προκαλεί μια διαμορφωτική αλλαγή στον υποδοχέα που επιτρέπει στον υποδοχέα να λειτουργήσει ως παράγοντας ανταλλαγής νουκλεοτιδίων γουανίνης (GEF) που ανταλλάσσει το ΑΕΠ με GTP-ενεργοποιώντας έτσι το GPCR. Το GTP (ή το ΑΕΠ) είναι δεσμευμένο στο Gα υπομονάδας στην παραδοσιακή άποψη της ετεροτριμερικής ενεργοποίησης GPCR. Αυτή η ανταλλαγή προκαλεί τον διαχωρισμό του Gα υπομονάδα (η οποία συνδέεται με το GTP) από το Gβγ διμερές και ο υποδοχέας στο σύνολό του. Ωστόσο, μοντέλα που προτείνουν μοριακή αναδιάταξη, αναδιοργάνωση και προ-σύμπλεξη μορίων τελεστών έχουν αρχίσει να γίνονται αποδεκτά. [4] [18] [19] Και οι δύο Gα-GTP και Gβγ μπορεί στη συνέχεια να ενεργοποιήσει διαφορετικά καταρράκτες σηματοδότησηςμονοπάτια δεύτερου αγγελιοφόρου) και πρωτεΐνες τελεστές, ενώ ο υποδοχέας είναι σε θέση να ενεργοποιήσει την επόμενη πρωτεΐνη G. [20]

Τερματισμός Επεξεργασία

Το Gα η υπομονάδα θα υδρολύσει τελικά το συνημμένο GTP στο ΑΕΠ από την εγγενή ενζυματική του δραστηριότητα, επιτρέποντάς της να επανασυνδεθεί με το Gβγ και την έναρξη ενός νέου κύκλου. Μια ομάδα πρωτεϊνών που ονομάζεται Ρυθμιστής σηματοδότησης πρωτεΐνης G (RGSs), δρουν ως πρωτεΐνες ενεργοποίησης της GTPase (GAPs), είναι ειδικές για το Gα υπομονάδες. Αυτές οι πρωτεΐνες επιταχύνουν την υδρόλυση του GTP στο GDP, τερματίζοντας έτσι το μεταδιεγερθέν σήμα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο τελεστής εαυτό μπορεί να έχει εγγενή δραστηριότητα GAP, η οποία στη συνέχεια μπορεί να βοηθήσει στην απενεργοποίηση της οδού. Αυτό ισχύει στην περίπτωση της φωσφολιπάσης C-βήτα, η οποία έχει δραστηριότητα GAP εντός της C-τερματικής περιοχής της. Αυτή είναι μια εναλλακτική μορφή ρύθμισης για το Gα υπομονάδα Τέτοια Gα Τα GAP δεν έχουν καταλυτικά υπολείμματα (ειδικές αλληλουχίες αμινοξέων) για να ενεργοποιήσουν το Gα πρωτεΐνη. Λειτουργούν αντίθετα μειώνοντας την απαιτούμενη ενέργεια ενεργοποίησης για να λάβει χώρα η αντίδραση. [21]

Ειδικοί μηχανισμοί Επεξεργασία

Σολαs Επεξεργασία

σολαs ενεργοποιεί την εξαρτώμενη από το cAMP μονοπάτι διεγείροντας την παραγωγή κυκλικού AMP (cAMP) από το ATP. Αυτό επιτυγχάνεται με άμεση διέγερση του ενζύμου αδενυλική κυκλάση που σχετίζεται με τη μεμβράνη. Το cAMP μπορεί στη συνέχεια να λειτουργήσει ως ένας δεύτερος αγγελιοφόρος που συνεχίζει να αλληλεπιδρά με και να ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση Α (PKA). Το PKA μπορεί να φωσφορυλιώσει μυριάδες κατάντη στόχους.

Η εξαρτώμενη από το cAMP μονοπάτι χρησιμοποιείται ως μονοπάτι μεταγωγής σήματος για πολλές ορμόνες, συμπεριλαμβανομένων:

    – Προωθεί την κατακράτηση νερού από τα νεφρά (που δημιουργούνται από τα μεγαλοκυτταρικά νευροεκκριτικά κύτταρα της οπίσθιας υπόφυσης) – Διεγείρει τη σύνθεση και την απελευθέρωση της GH (σωματοτροπικά κύτταρα της πρόσθιας υπόφυσης) – Αναστέλλει τη σύνθεση και την απελευθέρωση της GH (σωματοτροπικά κύτταρα της πρόσθιας υπόφυσης). – Διεγείρει τη σύνθεση και απελευθέρωση της ACTH (πρόσθια υπόφυση) – Διεγείρει τη σύνθεση και απελευθέρωση κορτιζόλης (zona fasciculata του φλοιού των επινεφριδίων στα επινεφρίδια) – Διεγείρει τη σύνθεση και την απελευθέρωση της πλειοψηφίας της Τ4 (θυρεοειδής αδένας) – Διεγείρει το ωοθυλάκιο ωρίμανση και ωορρηξία στις γυναίκες ή παραγωγή τεστοστερόνης και σπερματογένεση στους άνδρες - Διεγείρει την ανάπτυξη των ωοθυλακίων στις γυναίκες ή τη σπερματογένεση στους άνδρες - Αυξάνει τα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω του υποδοχέα παραθυρεοειδούς ορμόνης 1 (PTH1) στα νεφρά και τα οστά, ή μέσω του υποδοχέα παραθυρεοειδούς ορμόνης 2 (PTH2) στο κεντρικό νευρικό σύστημα και τον εγκέφαλο, καθώς και τα οστά και τα νεφρά. - Μειώνει τα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα (μέσω του υποδοχέα καλσιτονίνης στα έντερα, τα οστά, τα νεφρά και τον εγκέφαλο) - Διεγείρει τη διάσπαση του γλυκογόνου στο ήπαρ - Προωθεί την κυτταρική διαφοροποίηση και ενδέχεται να εμπλέκεται στην απόπτωση. [22] - κυκλοφόρησε από το μυελός των επινεφριδίων κατά τη διάρκεια της νηστείας, όταν το σώμα βρίσκεται υπό μεταβολική πίεση. Διεγείρει τη γλυκογενόλυση, επιπλέον των δράσεων της γλυκαγόνης.
Σολαi Επεξεργασία

σολαi αναστέλλει την παραγωγή cAMP από ΑΤΡ. π.χ. σωματοστατίνη, προσταγλανδίνες

Σολαq/11 Επεξεργασία

σολαq/11 διεγείρει τη συνδεδεμένη με μεμβράνη φωσφολιπάση C βήτα, η οποία στη συνέχεια διασπά το PIP2 (μια δευτερεύουσα φωσφοϊνοσιτόλη μεμβράνης) σε δύο δεύτερους αγγελιοφόρους, IP3 και διακυλογλυκερόλη (DAG). Η εξαρτώμενη οδός από φωσφολιπίδια ινοσιτόλης χρησιμοποιείται ως μονοπάτι μεταγωγής σήματος για πολλές ορμόνες, συμπεριλαμβανομένων:

  • ADH (Vasopressin/AVP) - Προκαλεί τη σύνθεση και την απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών (Zona fasciculata του φλοιού των επινεφριδίων) Προκαλεί αγγειοσυστολή (V1 κύτταρα της οπίσθιας υπόφυσης)
  • TRH – Επάγει τη σύνθεση και την απελευθέρωση της TSH (Πρόσθια υπόφυση)
  • TSH - Προκαλεί τη σύνθεση και την απελευθέρωση μικρής ποσότητας Τ4 (Θυρεοειδής αδένας)
  • Αγγειοτενσίνη ΙΙ - Προκαλεί σύνθεση και απελευθέρωση αλδοστερόνης (ζώνη σπειραματοειδούς φλοιού των επινεφριδίων στα νεφρά)
  • GnRH - Προκαλεί τη σύνθεση και την απελευθέρωση των FSH και LH (Πρόσθια υπόφυση)
Σολα12/13 Επεξεργασία
  • σολα12/13 συμμετέχουν στη σηματοδότηση GTPase της οικογένειας Rho (βλ. οικογένεια Rho των GTPases). Αυτό γίνεται μέσω της υπεροικογένειας RhoGEF που περιλαμβάνει τον τομέα RhoGEF των δομών των πρωτεϊνών). Αυτά εμπλέκονται στον έλεγχο της αναδιαμόρφωσης του κυτταρικού σκελετού και επομένως στη ρύθμιση της κυτταρικής μετανάστευσης.
Σολβ Επεξεργασία
  • ο σολβγ τα σύμπλοκα μερικές φορές έχουν επίσης ενεργές λειτουργίες. Παραδείγματα περιλαμβάνουν σύζευξη και ενεργοποίηση συζευγμένων με πρωτεΐνη G εσωτερικά διορθωτικών διαύλων καλίου.

Μικρές GTPases Επεξεργασία

Μικρές GTPases, επίσης γνωστές ως μικρές G-πρωτεΐνες, δεσμεύουν GTP και GDP ομοίως και εμπλέκονται στη μεταγωγή σήματος. Αυτές οι πρωτεΐνες είναι ομόλογες με την άλφα (α) υπομονάδα που βρίσκεται στα ετεροτριμερή, αλλά υπάρχουν ως μονομερή. Είναι μικρές πρωτεΐνες (20-kDa έως 25-kDa) που συνδέονται με την τριφωσφορική γουανοσίνη (GTP). Αυτή η οικογένεια πρωτεϊνών είναι ομόλογη με τις Ras GTPases και ονομάζεται επίσης υπερ -οικογένεια GTPases Ras.

Για να συσχετιστεί με το εσωτερικό φυλλάδιο [ χρειάζεται διευκρίνιση ] της μεμβράνης πλάσματος, πολλές G πρωτεΐνες και μικρές GTPάσες λιπιδιοποιούνται, δηλαδή ομοιοπολικά τροποποιούνται με επεκτάσεις λιπιδίων. Μπορεί να είναι μυριστοϋλιωμένα, παλμιτοϋλιωμένα ή πρενυλιωμένα.


Λειτουργικός χαρακτηρισμός υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G: μια προσέγγιση βιοπληροφορικής

Πολύπλοκοι μοριακοί και κυτταρικοί μηχανισμοί ρυθμίζουν τους υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G (GPCRs). Προτείνεται ότι οι πρωτεΐνες των εγγενώς διαταραγμένων περιοχών (IDR) θα παίξουν ρόλο στην πλαστικότητα των ενδοκυττάριων και εξωκυτταρικών περιοχών του GPCR, λόγω του δυναμικού τους για μετα-μεταφραστική τροποποίηση και αλληλεπίδραση με άλλες πρωτεΐνες. Αυτές οι περιοχές ορίζονται ότι στερούνται σταθερής τρισδιάστατης δομής (3D). Είναι πλούσια σε υδρόφιλα και φορτισμένα αμινοξέα και είναι σε θέση να προσλαμβάνουν διαφορετικές διαμορφώσεις που τους επιτρέπουν να αλληλεπιδρούν με πολλούς συνεργάτες. Σε αυτή τη μελέτη αναλύσαμε 75 GPCR που εμπλέκονται στη συναπτική μετάδοση χρησιμοποιώντας υπολογιστικά εργαλεία για την πρόβλεψη με βάση την αλληλουχία των IDR εντός μιας πρωτεΐνης. Αξιολογήσαμε επίσης υποτιθέμενα μοτίβα σύνδεσης συνδέτη χρησιμοποιώντας αλληλουχίες υποδοχέα. Η ανάλυση διαταραχής έδειξε ότι οι GPCR νευροδιαβιβαστών έχουν σημαντική διαταραχή στο Ν-άκρο τους, στον τρίτο ενδοκυτταρικό βρόχο (3IL) και στο C-άκρο. Περίπου το 31%, το 39% και το 53% του ανθρώπινου GPCR που εμπλέκεται στη συναπτική μετάδοση είναι διαταραγμένες σε αυτές τις περιοχές. Το 33 % των υποδοχέων εμφανίζει τουλάχιστον ένα προβλεπόμενο μοτίβο PEST, το οποίο είναι στατιστικά μεγαλύτερο από την εκτίμηση για τα υπόλοιπα ανθρώπινα GPCR. Περίπου το 90% των υποδοχέων είχαν τουλάχιστον μία πιθανή θέση για διμερισμό στο 3IL ή στο C-άκρο τους. Οι περιπτώσεις ELM που δείχθηκαν σε αυτούς τους τομείς ήταν μοτίβα 14-3-3, SH3, SH2 και PDZ. Συμπερασματικά, η αυξημένη ευελιξία που παρατηρείται στα GPCRs, που προστίθεται στον εμπλουτισμό γραμμικών μοτίβων, PEST και θέσεων ετερομερισμού, μπορεί να είναι κρίσιμη για τη λειτουργικότητα του νευρικού συστήματος.

Λέξεις-κλειδιά: GPCR διαταραγμένες πρωτεΐνες γραμμικά μοτίβα μη ομοιοπολικές αλληλεπιδράσεις μοτίβα παρασίτων.

Εκδόθηκε από την Elsevier Ltd.

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων

Ο Δρ Rohde ήταν στο γραφείο των ομιλητών και/ή ενεργούσε ως σύμβουλος για τους Eli-Lilly, Janssen-Cilag, Novartis και Shire τα τελευταία 3 χρόνια. Τα Εξωτερικά Ιατρικά Προγράμματα ΔΕΠΥ και Νεανικής Διπολικής Διαταραχής, υπό την προεδρία του, έλαβαν απεριόριστη εκπαιδευτική και ερευνητική υποστήριξη από τις ακόλουθες φαρμακευτικές εταιρείες τα τελευταία 3 χρόνια: Abbott, Eli-Lilly, Janssen-Cilag, Shire και Novartis. Λαμβάνει επίσης δικαιώματα συγγραφής από το ArtMed και το Oxford Press.


Δομή GPCRs

Τα μέλη της υπεροικογένειας GPCR μοιράζονται την ίδια βασική αρχιτεκτονική των ελίκων 7TM α, ένα εξωκυτταρικό αμινοτελικό τμήμα και μια ενδοκυτταρική καρβοξυτελική ουρά. Αυτοί οι υποδοχείς που συνδέονται με τη μεμβράνη του πλάσματος έχουν εξελιχθεί για να αναγνωρίζουν μια ποικιλία εξωκυτταρικών φυσικών και χημικών σημάτων, όπως νουκλεοτίδια, πεπτίδια, αμίνες, Ca2+ και φωτόνια. Με την αναγνώριση τέτοιων σημάτων, τα GPCR ενεργούν ως εγγύς συμβάν σε οδούς σηματοδότησης που επηρεάζουν μια μεγάλη ποικιλία μεταβολικών και διαφοροποιημένων λειτουργιών. 10, 11 Μια εκτεταμένη ανάλυση περίπου 200 αλληλουχιών GPCR αποκάλυψε ότι το συνολικό μήκος των GPCR μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 311 και 𢏁,490 υπολειμμάτων αμινοξέων. Οι μεγαλύτερες παραλλαγές στο μήκος βρίσκονται στα άκρα Ν και Γ με μέγεθος έως 879 και 371 υπολείμματα αμινοξέων, αντίστοιχα. 18 Οι GPCR δεν κωδικοποιούνται μόνο από ευκαρυωτικά γονίδια αλλά και από ιικά γονίδια. Τα γονιδιωματικά γονίδια των ανθρώπινων GPCRs είναι κατά κύριο λόγο χωρίς εσώνια. 18

Οι έλικες 7TM α συνδέονται με τρεις ενδοκυτταρικούς και τρεις εξωκυτταρικούς βρόχους. Οι εξωκυτταρικοί βρόχοι του GPCR μπορούν να γλυκοζυλιωθούν και να περιέχουν δύο εξαιρετικά διατηρημένα υπολείμματα κυστεΐνης, τα οποία χτίζουν δισουλφιδικούς δεσμούς για να σταθεροποιήσουν τη δομή του υποδοχέα. Τα GPCR περιέχουν εξωκυτταρικές περιοχές Ν-τερματικού (ECL1, ECL2 και ECL3) μεταβλητού μεγέθους, που κυμαίνονται από 154 υπολείμματα (υποδοχέας καλσιτονίνης) έως 36 υπολείμματα (υποδοχέας ροδοψίνης). Αυτός ο τομέας περιέχει υπολείμματα ασπαραγινών και μοτίβα για Ν-γλυκοζυλίωση, η οποία επηρεάζει την ενδοκυτταρική διακίνηση υποδοχέων στην μεμβράνη πλάσματος και υπολείμματα κυστεΐνης σε βρόχους ECL1 και ECL2 που μπορούν να επηρεάσουν την αναδίπλωση πρωτεϊνών κρίσιμη για τη μεταφορά ενός υποδοχέα λειτουργίας στην κυτταρική επιφάνεια. 19 Το Ν άκρο ορισμένων GPCR εμπλέκεται στη δέσμευση, την ενεργοποίηση και την καθοδική ρύθμιση του συνδέτη. Οι έλικες 7TM α-GPCRs είναι διατεταγμένες ώστε να σχηματίζουν έναν σφιχτό, δακτυλιοειδή κεντρικό πυρήνα που έχει εξαιρετικά υδρόφοβο χαρακτήρα. Παρόμοια με τις περισσότερες πρωτεΐνες ΤΜ, τα υδρόφοβα υπολείμματα αμινοξέων είναι πιθανότατα διατεταγμένα ώστε να αντιμετωπίζουν τη διπλή στιβάδα λιπιδίων, ενώ τα πιο υδρόφιλα υπολείμματα αμινοξέων βλέπουν προς τον πυρήνα. Επιπλέον, η αλληλεπίδραση έλικας-έλικας συμβάλλει στη λειτουργική τριτοταγή δομή των GPCR που είναι απαραίτητη για την αναδίπλωση και τη σταθερότητα του υποδοχέα, τη δέσμευση συνδέτη και τις διαμορφωτικές αλλαγές που προκαλούνται από τον συνδέτη για τη σύζευξη της πρωτεΐνης G. Έτσι, οι μεταλλάξεις στον τομέα ΤΜ μπορεί να έχουν μια σειρά από επιβλαβείς επιπτώσεις.

Τα GPCR περιέχουν ενδοκυτταρικούς καρβοξυ-τερματικούς τομείς (ICL1, ICL2 και ICL3) που εμπλέκονται σε διάφορες πτυχές της σηματοδότησης GPCR. Αυτός ο τομέας περιέχει κατάλοιπα Ser και/ή Tyr τα οποία χρησιμεύουν ως θέσεις για φωσφορυλίωση που προκαλείται από πρωτεΐνη G πρωτεΐνης και απευαισθητοποίηση υποδοχέα. Ορισμένα GPCR περιέχουν υπόλειμμα κυστεΐνης στον τερματικό τομέα C, το οποίο μπορεί να χρησιμεύσει ως θέση παλμιτοϋλίωσης. Αυτό μπορεί να δημιουργήσει ένα τέταρτο IL (ενδοκυτταρικοί βρόχοι) λόγω της ικανότητας της παλμιτοϋλιωμένης κυστεΐνης να εισέρχεται στην πλασματική μεμβράνη. Επίσης, το άκρο C μπορεί να εμπλέκεται στις αλληλεπιδράσεις με άλλες πρωτεΐνες που μεσολαβούν στη σηματοδότηση GPCR, όπως το calcyon, οι πρωτεΐνες που περιέχουν περιοχή PDZ και οι πρωτεΐνες Homer/Vesl. 19 Το GPCR διαφέρει όχι μόνο στη σειρά, αλλά και στο μήκος των αμινοξέων και των καρβοξυτελών άκρων (ειδικά του βρόχου C3). Το υπόλειμμα σερίνης στην καρβοξυτελική περιοχή των GPCR φωσφορυλιώνεται από κινάσες υποδοχέα συζευγμένες με πρωτεΐνη G (GRKs). Τα GRK αποτελούνται από έξι κινάση πρωτεΐνης Ser/Thr θηλαστικών που φωσφορυλιώνουν το GPCR ως συνδεδεμένο με τον αγωνιστή ή ενεργοποιείται ως πρωταρχικό τους υπόστρωμα, η φωσφορυλίωση του υποδοχέα με τη μεσολάβηση του GRK ξεκινά γρήγορα βαθιά βλάβη της σηματοδότησης του υποδοχέα ή της απευαισθητοποίησης. 20 Ενώ οι κρυσταλλικές δομές ακτίνων Χ αρκετών GRK έχουν λυθεί, αλλά ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης GRK με GPCR δεν ήταν γνωστός. Πρόσφατα, οι Pao et al. (2009) 21 πρότεινε έναν μηχανισμό με τον οποίο το Ν-άκρο της πρωτεΐνης GRK2 σχηματίζει μια ενδομοριακή αλληλεπίδραση που αυξάνει επιλεκτικά την καταλυτική δραστηριότητα της κινάσης προς τα υποστρώματα GPCR.

Πρόσφατα, οι Sheerer et al. (2008) 22 ανέφερε την 3.2 angstrom (A °) κρυσταλλική δομή του βοοειδούς GPCR (opsin) στη διαμόρφωση που αλληλεπιδρά με την G-πρωτεΐνη. (Σύμπλοκο πεπτιδίου Ops-GalphaCT). Perk et al. (2008) 23 ανέφερε την κρυσταλλική δομή της φυσικής GPCR (οψίνης) χωρίς συνδέτη από κύτταρα ράβδου αμφιβληστροειδούς βοοειδούς σε ανάλυση 2,9 A°. Σε σύγκριση με τη ροδοψίνη GPCR, η opsin έδειξε ορισμένες δομικές αλλαγές στις διατηρημένες περιοχές E (D) RY και NPxxY (x) 5,6F και στις TM5 –TM7. Στην κυτταροπλασματική πλευρά, το ΤΜ6 βρέθηκε να έχει κλίση προς τα έξω κατά 6𠄷 A°, ενώ η δομή της έλικας του ΤΜ5 ήταν πιο επιμήκης και κοντά στο ΤΜ6. Οι συγγραφείς πρότειναν ότι η δομή opsin ρίχνει νέο φως στη σύνδεση του συνδέτη με GPCRs και στην ενεργοποίηση GPCR. 23


Chaperoning G υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη: από κυτταρική βιολογία έως θεραπευτικά

Οι συζευγμένοι με πρωτεΐνη G υποδοχείς (GPCRs) είναι μεμβρανικές πρωτεΐνες που διασχίζουν την πλασματική μεμβράνη επτά φορές (επομένως, ονομάζονται επίσης υποδοχείς 7TM). Η πολυτοπική δομή των GPCR καθιστά την αναδίπλωση των GPCR δύσκολη και πολύπλοκη. Πράγματι, πολλοί GPCR άγριου τύπου δεν αναδιπλώνονται βέλτιστα και τα ελαττώματα στην αναδίπλωση είναι η πιο κοινή αιτία γενετικών ασθενειών λόγω μεταλλάξεων GPCR. Τόσο τα γενικά όσο και τα ειδικά για τον υποδοχέα μοριακά chaperones βοηθούν στην αναδίπλωση των GPCR. Οι χημικοί συνοδοί έχουν αποδειχθεί ότι είναι σε θέση να διορθώσουν την εσφαλμένη αναδίπλωση σε μεταλλαγμένους GPCR, αποδεικνύοντας ότι είναι σημαντικά εργαλεία για τη μελέτη της σχέσης δομής-λειτουργίας των GPCR. Ωστόσο, η πιθανή θεραπευτική τους αξία είναι πολύ περιορισμένη. Οι φαρμακολογικές συνοδούς (φαρμακοκοπόνες) είναι δυνητικά σημαντικές νέες θεραπείες για τη θεραπεία γενετικών ασθενειών που προκαλούνται από μεταλλάξεις στα γονίδια GPCR που οδήγησαν σε λανθασμένες μεταλλαγμένες πρωτεΐνες. Οι φαρμακοκοπόνες αυξάνουν επίσης την έκφραση της κυτταρικής επιφάνειας των GPCR άγριου τύπου, επομένως, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία ασθενειών που δεν περιέχουν μεταλλάξεις σε GPCR. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι πράγματι οι φαρμακοπερόνες λειτουργούν τόσο σε πειραματόζωα όσο και σε ασθενείς. Αναλύσεις υψηλής απόδοσης έχουν αναπτυχθεί για τον εντοπισμό νέων φαρμακοπερονών που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπευτικά για έναν αριθμό ενδοκρινών και άλλων γενετικών ασθενειών.

Φιγούρες

Ο κύκλος ζωής των GPCR. Ο νέος υποδοχέας συντίθεται στο ριβοσώμα…

Μοριακές, χημικές και φαρμακολογικές συνοδούς…

Μοριακά, χημικά και φαρμακολογικά χαρακτηριστικά που βοηθούν στην εμπορία GPCRs. Μοριακός…

Ταξινόμηση των φυσικών αδρανοποιητικών…

Ταξινόμηση φυσικώς απαντώμενων αδρανοποιητικών μεταλλάξεων των GPCR. Αυτό το σχέδιο προτάθηκε για πρώτη φορά…

Σχηματική αναπαράσταση της κλάσης ΙΙ…

Σχηματική αναπαράσταση μεταλλάξεων κλάσης II στο MC4R (ΕΝΑ), GNRHR (Β) και…

Σχηματική αναπαράσταση της Τάξης ΙΙ…

Σχηματική αναπαράσταση μεταλλάξεων Τάξης ΙΙ στο MC4R (ΕΝΑ), GNRHR (Β) και…

Σχηματική αναπαράσταση της Τάξης ΙΙ…

Σχηματική αναπαράσταση μεταλλάξεων Τάξης ΙΙ στο MC4R (ΕΝΑ), GNRHR (Β) και…

Γενικοί και ειδικοί για τους υποδοχείς μοριακούς συνοδούς…

Γενικές και ειδικές για τον υποδοχέα μοριακές σαπερόνες που εμπλέκονται στην αναδίπλωση και ωρίμανση…

Σχηματική παρουσίαση της δράσης της φαρμακοπερόνης.…

Σχηματική παρουσίαση της δράσης της φαρμακοπερόνης. Οι φαρμακοπερόνες είναι διαπερατοί συνδετήρες (αγωνιστές, ανταγωνιστές ή αλλοστερικοί…


ΠΕΡΙΛΗΨΗ GPCR

Συνοπτικά, οι GPCR είναι διαμεμβρανικοί υποδοχείς που επιτρέπουν την επικοινωνία εξωκυτταρικών σημάτων (με μεταγωγή σήματος) σε ενδοκυτταρικούς τελεστές που τελικά οδηγούν σε μια συγκεκριμένη κυτταρική απόκριση. Όπως μπορείτε να δείτε παραπάνω, κάθε υποτύπος G-πρωτεΐνης ξεκινά μια συγκεκριμένη οδό σηματοδότησης. Καθένα από αυτά τα μονοπάτια οδηγεί σε μια ποικιλία γεγονότων όπως: κυτταρική ανάπτυξη, πολλαπλασιασμός και διαφοροποίηση, αγγειοσυστολή ή αγγειοδιαστολή, συσσώρευση αιμοπεταλίων και συστολή μυών για να αναφέρουμε μερικά. Ας ελπίσουμε ότι μπορείτε να δείτε γιατί τα GPCR είναι τόσο σημαντικός στόχος ναρκωτικών.


Δες το βίντεο: G-protein signaling (Φεβρουάριος 2023).