Πληροφορίες

14.4: Εμβόλια – Βιολογία

14.4: Εμβόλια – Βιολογία


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Στόχοι μάθησης

  • Συγκρίνετε τα διάφορα είδη τεχνητής ανοσίας
  • Διακρίνετε μεταξύ παραλλαγής και εμβολιασμού
  • Περιγράψτε διαφορετικούς τύπους εμβολίων και εξηγήστε τα αντίστοιχα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα τους

Για πολλές ασθένειες, η πρόληψη είναι η καλύτερη μορφή θεραπείας και λίγες στρατηγικές για την πρόληψη ασθενειών είναι εξίσου αποτελεσματικές με τον εμβολιασμό. Ο εμβολιασμός είναι μια μορφή τεχνητής ανοσίας. Διεγείροντας τεχνητά τις προσαρμοστικές ανοσοποιητικές άμυνες, ένα εμβόλιο ενεργοποιεί την παραγωγή κυττάρων μνήμης παρόμοια με αυτή που θα συνέβαινε κατά τη διάρκεια μιας πρωτογενούς απόκρισης. Με αυτόν τον τρόπο, ο ασθενής είναι σε θέση να εμφανίσει μια ισχυρή δευτερογενή απόκριση κατά την έκθεση στο παθογόνο - αλλά χωρίς να χρειάζεται να υποφέρει πρώτα από μια αρχική μόλυνση. Σε αυτήν την ενότητα, θα εξερευνήσουμε πολλά διαφορετικά είδη τεχνητής ανοσίας μαζί με διάφορους τύπους εμβολίων και τους μηχανισμούς με τους οποίους προκαλούν τεχνητή ανοσία.

Ταξινομήσεις Προσαρμοστικής Ανοσίας

Όλες οι μορφές προσαρμοστικής ανοσίας μπορούν να περιγραφούν είτε ως ενεργές είτε ως παθητικές. Η ενεργητική ανοσία αναφέρεται στην ενεργοποίηση της προσαρμοστικής ανοσολογικής άμυνας ενός ατόμου, ενώ η παθητική ανοσία αναφέρεται στη μεταφορά της προσαρμοστικής ανοσολογικής άμυνας από άλλο άτομο ή ζώο. Η ενεργητική και η παθητική ανοσία μπορούν να υποδιαιρεθούν περαιτέρω ανάλογα με το εάν η προστασία αποκτάται φυσικά ή τεχνητά.

Η φυσική ενεργή ανοσία είναι προσαρμοστική ανοσία που αναπτύσσεται μετά από φυσική έκθεση σε παθογόνο (Εικόνα (PageIndex{1})). Τα παραδείγματα θα περιλαμβάνουν τη δια βίου ανοσία που αναπτύσσεται μετά την ανάρρωση από λοίμωξη από ανεμοβλογιά ή ιλαρά (αν και μια οξεία λοίμωξη δεν είναι πάντα απαραίτητη για την ενεργοποίηση της προσαρμοστικής ανοσίας). Το χρονικό διάστημα που ένα άτομο προστατεύεται μπορεί να ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με το παθογόνο και τα αντιγόνα που εμπλέκονται. Για παράδειγμα, η ενεργοποίηση της προσαρμοστικής ανοσίας από δομές αιχμής πρωτεΐνης κατά τη διάρκεια μιας ενδοκυτταρικής ιογενούς λοίμωξης μπορεί να ενεργοποιήσει τη δια βίου ανοσία, ενώ η ενεργοποίηση από αντιγόνα υδατανθρακικής κάψουλας κατά τη διάρκεια μιας εξωκυτταρικής βακτηριακής μόλυνσης μπορεί να ενεργοποιήσει βραχυπρόθεσμη ανοσία.

Η φυσική παθητική ανοσία περιλαμβάνει τη φυσική διέλευση αντισωμάτων από τη μητέρα στο παιδί της πριν και μετά τη γέννηση. Το IgG είναι η μόνη κατηγορία αντισωμάτων που μπορεί να διασχίσει τον πλακούντα από το αίμα της μητέρας στην παροχή αίματος του εμβρύου. Η μεταφορά του IgG στον πλακούντα είναι μια σημαντική παθητική ανοσολογική άμυνα για το βρέφος, που διαρκεί έως και έξι μήνες μετά τη γέννηση. Η εκκριτική IgA μπορεί επίσης να μεταφερθεί από τη μητέρα στο βρέφος μέσω του μητρικού γάλακτος.

Η τεχνητή παθητική ανοσία αναφέρεται στη μεταφορά αντισωμάτων που παράγονται από έναν δότη (άνθρωπο ή ζώο) σε άλλο άτομο. Αυτή η μεταφορά αντισωμάτων μπορεί να γίνει ως προφυλακτικό μέτρο (δηλαδή, για την πρόληψη της νόσου μετά από έκθεση σε παθογόνο) ή ως στρατηγική για τη θεραπεία μιας ενεργού λοίμωξης. Για παράδειγμα, η τεχνητή παθητική ανοσία χρησιμοποιείται συνήθως για προφύλαξη μετά την έκθεση κατά της λύσσας, της ηπατίτιδας Α, της ηπατίτιδας Β και της ανεμοβλογιάς (σε άτομα υψηλού κινδύνου). Οι ενεργές λοιμώξεις που αντιμετωπίζονται με τεχνητή παθητική ανοσία περιλαμβάνουν λοιμώξεις από κυτταρομεγαλοϊό σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και λοιμώξεις από τον ιό Έμπολα. Το 1995, οκτώ ασθενείς στη Λαϊκή Δημοκρατία του Κονγκό με ενεργές λοιμώξεις από τον Έμπολα υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μεταγγίσεις αίματος από ασθενείς που ανέρρωσαν από τον Έμπολα. Μόνο ένας από τους οκτώ ασθενείς πέθανε (ποσοστό θνησιμότητας 12,5%), το οποίο ήταν πολύ χαμηλότερο από το αναμενόμενο ποσοστό θνησιμότητας 80% για τον Έμπολα σε ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία.1 Η τεχνητή παθητική ανοσία χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία ασθενειών που προκαλούνται από βακτηριακές τοξίνες, συμπεριλαμβανομένου του τετάνου, της αλλαντίασης και της διφθερίτιδας.

Η τεχνητή ενεργή ανοσία είναι η βάση για τον εμβολιασμό. Περιλαμβάνει την ενεργοποίηση της προσαρμοστικής ανοσίας μέσω της σκόπιμης έκθεσης ενός ατόμου σε εξασθενημένα ή απενεργοποιημένα παθογόνα ή παρασκευάσματα που αποτελούνται από βασικά παθογόνα αντιγόνα.

Άσκηση (PageIndex{1})

  1. Ποια είναι η διαφορά μεταξύ ενεργητικής και παθητικής ανοσίας;
  2. Τι είδους ανοσία παρέχει ένα εμβόλιο;

Ανοσία αγέλης

Τα τέσσερα είδη ανοσίας που μόλις περιγράφηκαν προκύπτουν από το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα ενός ατόμου. Για οποιαδήποτε δεδομένη ασθένεια, ένα άτομο μπορεί να θεωρηθεί άνοσο ή ευαίσθητο ανάλογα με την ικανότητά του/της να δημιουργήσει μια αποτελεσματική ανοσολογική απόκριση κατά την έκθεση. Έτσι, κάθε δεδομένος πληθυσμός είναι πιθανό να έχει κάποια άτομα που είναι άνοσα και άλλα άτομα που είναι ευαίσθητα. Εάν ένας πληθυσμός έχει πολύ λίγα ευπαθή άτομα, ακόμη και αυτά τα ευαίσθητα άτομα θα προστατεύονται από ένα φαινόμενο που ονομάζεται ανοσία αγέλης. Η ανοσία της αγέλης δεν έχει καμία σχέση με την ικανότητα ενός ατόμου να δημιουργήσει μια αποτελεσματική ανοσολογική απόκριση. μάλλον, συμβαίνει επειδή υπάρχουν πολύ λίγα ευπαθή άτομα σε έναν πληθυσμό για να εξαπλωθεί αποτελεσματικά η ασθένεια.

Τα προγράμματα εμβολιασμού δημιουργούν ανοσία της αγέλης μειώνοντας σημαντικά τον αριθμό των ευπαθών ατόμων σε έναν πληθυσμό. Ακόμα κι αν ορισμένα άτομα στον πληθυσμό δεν έχουν εμβολιαστεί, εφόσον ένα ορισμένο ποσοστό έχει ανοσία (είτε φυσικά είτε τεχνητά), τα λίγα ευαίσθητα άτομα είναι απίθανο να εκτεθούν στο παθογόνο. Ωστόσο, επειδή νέα άτομα εισέρχονται συνεχώς σε πληθυσμούς (για παράδειγμα, μέσω γέννησης ή μετεγκατάστασης), τα προγράμματα εμβολιασμού είναι απαραίτητα για τη διατήρηση της ανοσίας της αγέλης.

Εμβολιασμός: Υποχρέωση ή Επιλογή

Όλο και περισσότεροι γονείς επιλέγουν να μην εμβολιάσουν τα παιδιά τους. Ονομάζονται «antivaxxers» και η πλειοψηφία τους πιστεύει ότι τα εμβόλια είναι αιτία αυτισμού (ή άλλων παθήσεων), μια σύνδεση που έχει πλέον διαψευσθεί πλήρως. Άλλοι αντιτίθενται στα εμβόλια για θρησκευτικούς ή ηθικούς λόγους (π.χ. το επιχείρημα ότι ο εμβολιασμός Gardasil κατά του HPV μπορεί να προάγει τη σεξουαλική ασέβεια), για προσωπικούς ηθικούς λόγους (π.χ. αντίρρηση συνείδησης σε οποιαδήποτε ιατρική παρέμβαση) ή για πολιτικούς λόγους (π.χ. ότι οι υποχρεωτικοί εμβολιασμοί αποτελούν παραβίαση των ατομικών ελευθεριών).2

Πιστεύεται ότι αυτός ο αυξανόμενος αριθμός μη εμβολιασμένων ατόμων έχει οδηγήσει σε νέα κρούσματα κοκκύτη και ιλαράς. Θα περιμέναμε ότι η ανοσία της αγέλης θα προστατεύει τους μη εμβολιασμένους στον πληθυσμό μας, αλλά η ανοσία της αγέλης μπορεί να διατηρηθεί μόνο εάν εμβολιάζονται αρκετά άτομα.

Ο εμβολιασμός είναι σαφώς ωφέλιμος για τη δημόσια υγεία. Αλλά από την οπτική γωνία του μεμονωμένου γονέα, η θέα μπορεί να είναι πιο σκοτεινή. Τα εμβόλια, όπως όλες οι ιατρικές παρεμβάσεις, έχουν σχετικούς κινδύνους, και ενώ οι κίνδυνοι εμβολιασμού μπορεί να είναι εξαιρετικά χαμηλοί σε σύγκριση με τους κινδύνους μόλυνσης, οι γονείς μπορεί να μην κατανοούν ή να μην αποδέχονται πάντα τη συναίνεση της ιατρικής κοινότητας. Αυτοί οι γονείς έχουν το δικαίωμα να αρνηθούν τον εμβολιασμό στα παιδιά τους; Πρέπει να τους επιτραπεί να θέτουν τα παιδιά τους —και την κοινωνία σε κίνδυνο—;

Πολλές κυβερνήσεις επιμένουν στους παιδικούς εμβολιασμούς ως προϋπόθεση για την είσοδο στο δημόσιο σχολείο, αλλά έχει γίνει εύκολο στις περισσότερες πολιτείες να εξαιρεθούν από την απαίτηση ή να κρατήσουν τα παιδιά μακριά από το δημόσιο σύστημα. Από τη δεκαετία του 1970, η Δυτική Βιρτζίνια και ο Μισισιπής έχουν θεσπίσει αυστηρή απαίτηση για παιδικό εμβολιασμό, χωρίς εξαιρέσεις, και καμία πολιτεία δεν είχε κρούσμα ιλαράς από τις αρχές της δεκαετίας του 1990. Οι νομοθέτες της Καλιφόρνια ψήφισαν πρόσφατα έναν παρόμοιο νόμο ως απάντηση σε ένα ξέσπασμα ιλαράς το 2015, καθιστώντας πολύ πιο δύσκολο για τους γονείς να εξαιρεθούν από τα εμβόλια εάν τα παιδιά τους φοιτούν σε δημόσια σχολεία. Λαμβάνοντας υπόψη αυτό το ιστορικό και τις ανανεωμένες νομοθετικές προσπάθειες, θα έπρεπε και άλλα κράτη να υιοθετήσουν εξίσου αυστηρές απαιτήσεις;

Τι ρόλο πρέπει να διαδραματίσουν οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης στην προώθηση ή την επιβολή του καθολικού εμβολιασμού; Μελέτες έχουν δείξει ότι η γνώμη πολλών γονέων μπορεί να αλλάξει ως απάντηση στις πληροφορίες που δίνουν οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης, αλλά είναι η θέση των εργαζομένων στον τομέα της υγείας να προσπαθήσουν να πείσουν τους γονείς να εμβολιάσουν τα παιδιά τους; Ορισμένοι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης είναι κατανοητό απρόθυμοι να θεραπεύσουν μη εμβολιασμένους ασθενείς. Έχουν το δικαίωμα να αρνηθούν την υπηρεσία σε ασθενείς που αρνούνται τα εμβόλια; Έχουν οι ασφαλιστικές εταιρείες το δικαίωμα να αρνηθούν την κάλυψη στους αντιβαξιστές; Αυτά είναι όλα ηθικά ερωτήματα που οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής μπορεί να αναγκαστούν να αντιμετωπίσουν καθώς περισσότεροι γονείς παραβιάζουν τους κανόνες εμβολιασμού.

Παραλλαγές και Εμβολιασμοί

Πριν από χιλιάδες χρόνια, αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά ότι τα άτομα που επέζησαν από λοίμωξη από ευλογιά είχαν ανοσία σε επακόλουθες λοιμώξεις. Η πρακτική του εμβολιασμού ατόμων για την ενεργή προστασία τους από την ευλογιά φαίνεται να έχει προέλθει από το 10ου αιώνα στην Κίνα, όταν περιγράφηκε η πρακτική της παραλλαγής (Εικόνα (PageIndex{2})). Η ποικιλία αναφέρεται στον εσκεμμένο εμβολιασμό ατόμων με μολυσματικό υλικό από ψώρα ή φλύκταινες θυμάτων ευλογιάς. Τα μολυσματικά υλικά είτε εγχύθηκαν στο δέρμα είτε εισήχθησαν μέσω της ρινικής οδού. Η λοίμωξη που αναπτύχθηκε ήταν συνήθως πιο ήπια από την φυσικώς επίκτητη ευλογιά και η ανάρρωση από την πιο ήπια λοίμωξη παρείχε προστασία έναντι της πιο σοβαρής ασθένειας.

Αν και η πλειονότητα των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με παραλλαγή εμφάνισαν μόνο ήπιες λοιμώξεις, η πρακτική δεν ήταν χωρίς κινδύνους. Συνέβησαν πιο σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες λοιμώξεις, και επειδή η ευλογιά ήταν μεταδοτική, οι λοιμώξεις που προέκυπταν από τη διακύμανση θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε επιδημίες. Ακόμα κι έτσι, η πρακτική της παραλλαγής για την πρόληψη της ευλογιάς εξαπλώθηκε σε άλλες περιοχές, συμπεριλαμβανομένης της Ινδίας, της Αφρικής και της Ευρώπης.

Αν και η παραλλαγή είχε εφαρμοστεί για αιώνες, ο Άγγλος γιατρός Edward Jenner (1749–1823) πιστώνεται γενικά ότι ανέπτυξε τη σύγχρονη διαδικασία εμβολιασμού. Η Jenner παρατήρησε ότι οι γαλακτοκομικές που ανέπτυξαν ευλογιά, μια ασθένεια παρόμοια με την ευλογιά αλλά πιο ήπια, είχαν ανοσία στην πιο σοβαρή ευλογιά. Αυτό οδήγησε τον Jenner να υποθέσει ότι η έκθεση σε ένα λιγότερο μολυσματικό παθογόνο θα μπορούσε να παρέχει ανοσοπροστασία έναντι ενός πιο λοιμογόνου παθογόνου παράγοντα, παρέχοντας μια ασφαλέστερη εναλλακτική λύση στη διακύμανση. Το 1796, ο Jenner δοκίμασε την υπόθεσή του λαμβάνοντας μολυσματικά δείγματα από την ενεργό βλάβη της ευλογιάς μιας γαλακτοπαραγωγού και εισάγοντας τα υλικά σε ένα νεαρό αγόρι (Εικόνα (PageIndex{3})). Το αγόρι εμφάνισε μια ήπια λοίμωξη που περιελάμβανε χαμηλό πυρετό, ενόχληση στη μασχάλη του και απώλεια όρεξης. Όταν αργότερα το αγόρι μολύνθηκε με μολυσματικά δείγματα από βλάβες της ευλογιάς, δεν προσβλήθηκε από ευλογιά.3 Αυτή η νέα προσέγγιση ονομάστηκε εμβολιασμός, ένα όνομα που προέρχεται από τη χρήση της ευλογιάς των αγελάδων (Λατινικά vacca που σημαίνει «αγελάδα») για προστασία από την ευλογιά. Σήμερα, γνωρίζουμε ότι το εμβόλιο της Jenner λειτούργησε επειδή ο ιός της ευλογιάς των αγελάδων σχετίζεται γενετικά και αντιγονικά με Ευλογία ιούς που προκάλεσαν ευλογιά. Η έκθεση σε αντιγόνα της ευλογιάς των αγελάδων είχε ως αποτέλεσμα μια πρωτογενή απόκριση και την παραγωγή κυττάρων μνήμης που ήταν πανομοιότυπα ή συγγενικά επίτοπα του ιού Variola μετά από μεταγενέστερη έκθεση στην ευλογιά.

Η επιτυχία του εμβολιασμού της Jenner κατά της ευλογιάς οδήγησε άλλους επιστήμονες να αναπτύξουν εμβόλια για άλλες ασθένειες. Ίσως ο πιο αξιοσημείωτος ήταν ο Λουί Παστέρ, ο οποίος ανέπτυξε εμβόλια για τη λύσσα, τη χολέρα και τον άνθρακα. Κατά τη διάρκεια του 20ου και 21αγΓια αιώνες, αναπτύχθηκαν αποτελεσματικά εμβόλια για την πρόληψη ενός ευρέος φάσματος ασθενειών που προκαλούνται από ιούς (π.χ. ανεμοβλογιά και έρπητα ζωστήρα, ηπατίτιδα, ιλαρά, παρωτίτιδα, πολιομυελίτιδα και κίτρινος πυρετός) και βακτήρια (π.χ. διφθερίτιδα, πνευμονιοκοκκική πνευμονία, τέτανος και κοκκύτης ,).

Άσκηση (PageIndex{2})

  1. Ποια είναι η διαφορά μεταξύ της παραλλαγής και του εμβολιασμού για την ευλογιά;
  2. Εξηγήστε γιατί ο εμβολιασμός είναι λιγότερο επικίνδυνος από τον παραλλαγμένο.

Κατηγορίες εμβολίων

Για να παρέχει ένα εμβόλιο προστασία έναντι μιας ασθένειας, πρέπει να εκθέσει ένα άτομο σε ειδικά για παθογόνα αντιγόνα που θα διεγείρουν μια προστατευτική προσαρμοστική ανοσοαπόκριση. Από τη φύση του, αυτό ενέχει κάποιο κίνδυνο. Όπως συμβαίνει με κάθε φαρμακευτικό φάρμακο, τα εμβόλια έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Ωστόσο, το ιδανικό εμβόλιο δεν προκαλεί σοβαρές παρενέργειες και δεν ενέχει κίνδυνο προσβολής από την ασθένεια που προορίζεται να αποτρέψει. Διάφοροι τύποι εμβολίων έχουν αναπτυχθεί με αυτούς τους στόχους κατά νου. Αυτές οι διαφορετικές κατηγορίες εμβολίων περιγράφονται στην επόμενη ενότητα και συνοψίζονται στον Πίνακα (PageIndex{1}).

Ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια

Τα ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια εκθέτουν ένα άτομο σε ένα εξασθενημένο στέλεχος ενός παθογόνου με στόχο την εγκαθίδρυση μιας υποκλινικής λοίμωξης που θα ενεργοποιήσει τις προσαρμοστικές ανοσοποιητικές άμυνες. Τα παθογόνα εξασθενούν για να μειώσουν τη μολυσματικότητά τους χρησιμοποιώντας μεθόδους όπως ο γενετικός χειρισμός (για την εξάλειψη βασικών παραγόντων λοιμογόνου δράσης) ή η μακροχρόνια καλλιέργεια σε έναν αφύσικο ξενιστή ή περιβάλλον (για την προώθηση μεταλλάξεων και τη μείωση της λοιμογόνου δράσης).

Καθιερώνοντας μια ενεργή λοίμωξη, τα ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια διεγείρουν μια πιο ολοκληρωμένη ανοσολογική απόκριση από ορισμένους άλλους τύπους εμβολίων. Τα ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια ενεργοποιούν τόσο την κυτταρική όσο και τη χυμική ανοσία και διεγείρουν την ανάπτυξη της μνήμης για μακροχρόνια ανοσία. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο εμβολιασμός ενός ατόμου με ένα ζωντανό εξασθενημένο παθογόνο μπορεί ακόμη και να οδηγήσει σε φυσική μετάδοση του εξασθενημένου παθογόνου σε άλλα άτομα. Αυτό μπορεί να προκαλέσει και τα άλλα άτομα να αναπτύξουν μια ενεργή, υποκλινική λοίμωξη που ενεργοποιεί την προσαρμοστική ανοσοποιητική τους άμυνα.

Τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με τα ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια περιλαμβάνουν τις προκλήσεις που σχετίζονται με τη μακροχρόνια αποθήκευση και μεταφορά καθώς και τη δυνατότητα για έναν ασθενή να αναπτύξει σημεία και συμπτώματα ασθένειας κατά τη διάρκεια της ενεργού μόλυνσης (ιδιαίτερα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς). Υπάρχει επίσης κίνδυνος το εξασθενημένο παθογόνο να επανέλθει σε πλήρη λοιμογόνο δράση. Ο πίνακας (PageIndex{1}) παραθέτει παραδείγματα ζωντανών εξασθενημένων εμβολίων.

Αδρανοποιημένα εμβόλια

Τα αδρανοποιημένα εμβόλια περιέχουν ολόκληρα παθογόνα που έχουν σκοτωθεί ή απενεργοποιηθεί με θερμότητα, χημικές ουσίες ή ακτινοβολία. Για να είναι αποτελεσματικά τα αδρανοποιημένα εμβόλια, η διαδικασία αδρανοποίησης δεν πρέπει να επηρεάζει τη δομή των βασικών αντιγόνων στο παθογόνο.

Επειδή το παθογόνο σκοτώνεται ή είναι ανενεργό, τα αδρανοποιημένα εμβόλια δεν παράγουν ενεργή μόλυνση και η προκύπτουσα ανοσοαπόκριση είναι ασθενέστερη και λιγότερο ολοκληρωμένη από αυτή που προκαλείται από ένα ζωντανό εξασθενημένο εμβόλιο. Τυπικά η απόκριση περιλαμβάνει μόνο χυμική ανοσία και το παθογόνο δεν μπορεί να μεταδοθεί σε άλλα άτομα. Επιπλέον, τα αδρανοποιημένα εμβόλια απαιτούν συνήθως υψηλότερες δόσεις και πολλαπλούς ενισχυτές, προκαλώντας πιθανώς φλεγμονώδεις αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης.

Παρά αυτά τα μειονεκτήματα, τα αδρανοποιημένα εμβόλια έχουν τα πλεονεκτήματα της μακροχρόνιας σταθερότητας αποθήκευσης και της ευκολίας μεταφοράς. Επίσης, δεν υπάρχει κίνδυνος πρόκλησης σοβαρών ενεργών λοιμώξεων. Ωστόσο, τα αδρανοποιημένα εμβόλια δεν είναι χωρίς τις παρενέργειές τους. Ο πίνακας (PageIndex{1}) παραθέτει παραδείγματα απενεργοποιημένων εμβολίων.

Εμβόλια υπομονάδας

Ενώ τα ζωντανά εξασθενημένα και ανενεργά εμβόλια εκθέτουν ένα άτομο σε ένα εξασθενημένο ή νεκρό παθογόνο, το εμβόλιο υπομονάδας εκθέτει τον ασθενή μόνο στα βασικά αντιγόνα ενός παθογόνου—όχι ολόκληρα κύτταρα ή ιούς. Τα εμβόλια υπομονάδας μπορούν να παραχθούν είτε με χημική αποικοδόμηση ενός παθογόνου και απομόνωση των βασικών αντιγόνων του είτε με παραγωγή των αντιγόνων μέσω γενετικής μηχανικής. Επειδή αυτά τα εμβόλια περιέχουν μόνο τα απαραίτητα αντιγόνα ενός παθογόνου, ο κίνδυνος παρενεργειών είναι σχετικά χαμηλός. Ο πίνακας (PageIndex{1}) παραθέτει παραδείγματα εμβολίων υπομονάδας.

Εμβόλια τοξοειδών

Όπως τα εμβόλια υπομονάδας, τα εμβόλια τοξοειδών δεν εισάγουν ένα ολόκληρο παθογόνο στον ασθενή. περιέχουν απενεργοποιημένες βακτηριακές τοξίνες, που ονομάζονται τοξοειδή. Τα εμβόλια τοξοειδών χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ασθενειών στις οποίες οι βακτηριακές τοξίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση. Αυτά τα εμβόλια ενεργοποιούν τη χυμική ανοσία που εξουδετερώνει τις τοξίνες. Ο πίνακας (PageIndex{1}) παραθέτει παραδείγματα εμβολίων τοξοειδών.

Συζευγμένα εμβόλια

Ένα συζευγμένο εμβόλιο είναι ένας τύπος εμβολίου υπομονάδας που αποτελείται από μια πρωτεΐνη συζευγμένη με έναν πολυσακχαρίτη κάψουλας. Συζευγμένα εμβόλια έχουν αναπτυχθεί για να ενισχύσουν την αποτελεσματικότητα των εμβολίων υπομονάδας έναντι παθογόνων που έχουν προστατευτικές κάψουλες πολυσακχαρίτη που τους βοηθούν να αποφύγουν τη φαγοκυττάρωση, προκαλώντας επεμβατικές λοιμώξεις που μπορεί να οδηγήσουν σε μηνιγγίτιδα και άλλες σοβαρές καταστάσεις. Τα εμβόλια υπομονάδας έναντι αυτών των παθογόνων εισάγουν ανεξάρτητα από Τ καψικά αντιγόνα πολυσακχαριτών που έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή αντισωμάτων που μπορούν να οψωνίσουν την κάψουλα και έτσι να καταπολεμήσουν τη μόλυνση. Ωστόσο, τα παιδιά ηλικίας κάτω των δύο ετών δεν ανταποκρίνονται αποτελεσματικά σε αυτά τα εμβόλια. Τα παιδιά ανταποκρίνονται αποτελεσματικά όταν εμβολιάζονται με το συζευγμένο εμβόλιο, στο οποίο μια πρωτεΐνη με Τ-εξαρτώμενα αντιγόνα είναι συζευγμένη με τον πολυσακχαρίτη της κάψουλας. Το συζευγμένο αντιγόνο πρωτεΐνης-πολυσακχαρίτη διεγείρει την παραγωγή αντισωμάτων τόσο κατά της πρωτεΐνης όσο και του πολυσακχαρίτη της κάψουλας. Ο πίνακας (PageIndex{1}) παραθέτει παραδείγματα συζευγμένων εμβολίων.

Πίνακας (PageIndex{1}): Κατηγορίες εμβολίων

ΤάξηΠεριγραφήΠλεονεκτήματαΜειονεκτήματαΠαραδείγματα
Ζωντανό εξασθενημένοΕξασθενημένο στέλεχος ολόκληρου του παθογόνουΚυτταρική και χυμική ανοσίαΔύσκολη αποθήκευση και μεταφοράΑνεμοβλογιά, γερμανική ιλαρά, ιλαρά, παρωτίτιδα, φυματίωση, τυφοειδής πυρετός, κίτρινος πυρετός
Μακροχρόνια ανοσίαΚίνδυνος μόλυνσης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς
Μετάδοση στις επαφέςΚίνδυνος αναστροφής
ΑνενεργόΟλόκληρο το παθογόνο σκοτώνεται ή απενεργοποιείται με θερμότητα, χημικές ουσίες ή ακτινοβολίαΕυκολία αποθήκευσης και μεταφοράςΑσθενέστερη ανοσία (μόνο χιούμορ)Χολέρα, ηπατίτιδα Α, γρίπη, πανώλη, λύσσα
Δεν υπάρχει κίνδυνος σοβαρής ενεργού λοίμωξηςΑπαιτούνται υψηλότερες δόσεις και περισσότεροι ενισχυτές
ΥπομονάδαΑνοσογόνα αντιγόναΧαμηλότερος κίνδυνος παρενεργειώνΠεριορισμένη μακροζωίαΆνθρακας, ηπατίτιδα Β, γρίπη, μηνιγγίτιδα, ιός θηλώματος, πνευμονιοκοκκική πνευμονία, κοκκύτης
Απαιτούνται πολλαπλές δόσεις
Καμία προστασία από αντιγονικές παραλλαγές
ΤοξοειδέςΑδρανοποιημένη βακτηριακή τοξίνηΧυμική ανοσία για την εξουδετέρωση της τοξίνηςΔεν προλαμβάνει τη μόλυνσηΑλαντίαση, διφθερίτιδα, κοκκύτης, τέτανος
ΚλίνωΠολυσακχαρίτης κάψουλας συζευγμένος με πρωτεΐνηΤ-εξαρτώμενη απόκριση στην κάψουλαΑκριβό στην παραγωγή

Μηνιγγίτιδα

(Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitides)

Καμία προστασία από αντιγονικές παραλλαγές
Καλύτερη ανταπόκριση στα μικρά παιδιάΜπορεί να επηρεάσει άλλα εμβόλια

Άσκηση (PageIndex{3})

  1. Ποιος είναι ο κίνδυνος που σχετίζεται με ένα ζωντανό εξασθενημένο εμβόλιο;
  2. Γιατί είναι απαραίτητο ένα συζευγμένο εμβόλιο σε ορισμένες περιπτώσεις;

Εμβόλια DNA

Τα εμβόλια DNA αντιπροσωπεύουν μια σχετικά νέα και πολλά υποσχόμενη προσέγγιση στον εμβολιασμό. Ένα εμβόλιο DNA παράγεται με την ενσωμάτωση γονιδίων για αντιγόνα σε ένα ανασυνδυασμένο εμβόλιο πλασμιδίου. Η εισαγωγή του εμβολίου DNA σε έναν ασθενή οδηγεί σε πρόσληψη του ανασυνδυασμένου πλασμιδίου από ορισμένα από τα κύτταρα του ασθενούς, ακολουθούμενη από μεταγραφή και μετάφραση αντιγόνων και παρουσίαση αυτών των αντιγόνων με MHC I για την ενεργοποίηση της προσαρμοστικής ανοσίας. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη διέγερση τόσο της χυμικής όσο και της κυτταρικής ανοσίας χωρίς τον κίνδυνο ενεργού νόσου που σχετίζεται με ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια.

Αν και τα περισσότερα εμβόλια DNA για τον άνθρωπο βρίσκονται ακόμη σε εξέλιξη, είναι πιθανό να γίνουν πιο διαδεδομένα στο εγγύς μέλλον καθώς οι ερευνητές εργάζονται για την κατασκευή εμβολίων DNA που θα ενεργοποιήσουν την προσαρμοστική ανοσία εναντίον πολλών διαφορετικών παθογόνων ταυτόχρονα. Τα εμβόλια DNA πρώτης γενιάς που δοκιμάστηκαν τη δεκαετία του 1990 έμοιαζαν πολλά υποσχόμενα σε ζωικά μοντέλα, αλλά ήταν απογοητευτικά όταν δοκιμάστηκαν σε ανθρώπους. Η κακή κυτταρική πρόσληψη των πλασμιδίων DNA ήταν ένα από τα κύρια προβλήματα που επηρέασαν την αποτελεσματικότητά τους. Οι δοκιμές εμβολίων DNA δεύτερης γενιάς ήταν πιο ελπιδοφόρες χάρη στις νέες τεχνικές για την ενίσχυση της κυτταρικής πρόσληψης και τη βελτιστοποίηση των αντιγόνων. Εμβόλια DNA για διάφορους καρκίνους και ιικά παθογόνα όπως ο HIV, ο HPV και η ηπατίτιδα Β και C βρίσκονται επί του παρόντος σε ανάπτυξη.

Μερικά εμβόλια DNA χρησιμοποιούνται ήδη. Το 2005, ένα εμβόλιο DNA κατά του ιού του Δυτικού Νείλου εγκρίθηκε για χρήση σε άλογα στις Ηνωμένες Πολιτείες. Ο Καναδάς έχει επίσης εγκρίνει ένα εμβόλιο DNA για την προστασία των ψαριών από τον ιό της μολυσματικής αιμοποιητικής νέκρωσης.4 Ένα εμβόλιο DNA κατά του ιού της ιαπωνικής εγκεφαλίτιδας εγκρίθηκε για χρήση σε ανθρώπους το 2010 στην Αυστραλία.

Κλινική εστίαση: Ανάλυση

Με βάση τα συμπτώματα της Olivia, ο γιατρός της έκανε μια προκαταρκτική διάγνωση βακτηριακής μηνιγγίτιδας χωρίς να περιμένει θετική ταυτοποίηση από δείγματα αίματος και ΕΝΥ που στάλθηκαν στο εργαστήριο. Η Olivia εισήχθη στο νοσοκομείο και υποβλήθηκε σε θεραπεία με ενδοφλέβια αντιβιοτικά ευρέος φάσματος και θεραπεία επανυδάτωσης. Τις επόμενες μέρες, η κατάστασή της άρχισε να βελτιώνεται και νέα δείγματα αίματος και δείγματα οσφυϊκής παρακέντησης έδειξαν απουσία μικροβίων στο αίμα και στο ΕΝΥ με τα επίπεδα των λευκών αιμοσφαιρίων να επανέρχονται στο φυσιολογικό. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, το εργαστήριο παρήγαγε μια θετική ταυτοποίηση του Neisseria meningitidis, ο αιτιολογικός παράγοντας της μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας, στο αρχικό δείγμα ΕΝΥ της.

Ν. μηνιγγιτίδης παράγει μια κάψουλα πολυσακχαρίτη που χρησιμεύει ως παράγοντας λοιμογόνου δράσης. Ν. μηνιγγιτίδης τείνει να επηρεάζει τα βρέφη αφού αρχίσουν να χάνουν τη φυσική παθητική ανοσία που παρέχεται από τα μητρικά αντισώματα. Σε ηλικία ενός έτους, τα μητρικά αντισώματα IgG της Olivia θα είχαν εξαφανιστεί και δεν θα είχε αναπτύξει κύτταρα μνήμης ικανά να αναγνωρίσουν αντιγόνα που σχετίζονται με την κάψουλα πολυσακχαρίτη του Ν. μηνιγγιτίδης. Ως αποτέλεσμα, το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό της σύστημα δεν ήταν σε θέση να παράγει προστατευτικά αντισώματα για την καταπολέμηση της λοίμωξης και χωρίς αντιβιοτικά μπορεί να μην είχε επιβιώσει. Η μόλυνση της Olivia πιθανότατα θα είχε αποφευχθεί εντελώς αν είχε εμβολιαστεί. Ένα συζευγμένο εμβόλιο για την πρόληψη της μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας είναι διαθέσιμο και εγκεκριμένο για βρέφη ηλικίας έως δύο μηνών. Ωστόσο, τα τρέχοντα προγράμματα εμβολιασμού στις Ηνωμένες Πολιτείες συνιστούν το εμβόλιο να χορηγείται σε ηλικία 11–12 ετών με αναμνηστικό στην ηλικία των 16 ετών.

Σε χώρες με ανεπτυγμένα συστήματα δημόσιας υγείας, πολλά εμβόλια χορηγούνται τακτικά σε παιδιά και ενήλικες. Τα χρονοδιαγράμματα εμβολίων αλλάζουν περιοδικά, με βάση νέες πληροφορίες και ερευνητικά αποτελέσματα που συγκεντρώνονται από φορείς δημόσιας υγείας. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το CDC δημοσιεύει προγράμματα και άλλες ενημερωμένες πληροφορίες σχετικά με τα εμβόλια.

Βασικές Έννοιες και Περίληψη

  • Η προσαρμοστική ανοσία μπορεί να χωριστεί σε τέσσερις διακριτές ταξινομήσεις: φυσική ενεργητική ανοσία, φυσική παθητική ανοσία, τεχνητή παθητική ανοσία, και τεχνητή ενεργή ανοσία.
  • Η τεχνητή ενεργή ανοσία είναι η βάση για εμβολιασμός και ανάπτυξη εμβολίων. Τα προγράμματα εμβολιασμού όχι μόνο παρέχουν τεχνητή ανοσία στα άτομα, αλλά και ενισχύουν ανοσία αγέλης σε πληθυσμούς.
  • Παραλλαγή κατά της ευλογιάς που προήλθε το 10ου αιώνα στην Κίνα, αλλά η διαδικασία ήταν επικίνδυνη γιατί θα μπορούσε να προκαλέσει την ασθένεια που προοριζόταν να αποτρέψει. Ο σύγχρονος εμβολιασμός αναπτύχθηκε από τον Edward Jenner, ο οποίος ανέπτυξε την πρακτική του εμβολιασμού ασθενών με μολυσματικά υλικά από βλάβες της ευλογιάς για την πρόληψη της ευλογιάς.
  • Ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια και αδρανοποιημένα εμβόλια περιέχουν ολόκληρα παθογόνα που είναι αδύναμα, σκοτωμένα ή αδρανοποιημένα. Εμβόλια υπομονάδας, εμβόλια τοξοειδών, και συζευγμένα εμβόλια περιέχουν ακυτταρικά συστατικά με αντιγόνα που διεγείρουν μια ανοσολογική απόκριση.

Υποσημειώσεις

  1. K. Mupapa, M. Massamba, K. Kibadi, K. Kivula, A. Bwaka, M. Kipasa, R. Colebunders, J. J. Muyembe-Tamfum. «Θεραπεία του αιμορραγικού πυρετού Έμπολα με μεταγγίσεις αίματος από ασθενείς που αναρρώνουν». Journal of Infectious Diseases 179 Suppl. (1999): S18–S23.
  2. Ελίζαμπεθ Γέιλ. «Γιατί οι αντιεμβολιαστικές κινήσεις δεν μπορούν ποτέ να εξημερωθούν». Θρησκεία & Πολιτική, 22 Ιουλίου 2014. fetareandpolitics.org/2014/...never-be-tamed.
  3. Ν. Γουίλις. «Ο Έντουαρντ Τζένερ και η εξάλειψη της ευλογιάς». Scottish Medical Journal 42 (1997): 118–121.
  4. M. Alonso και J. C. Leong. «Αδειοδοτημένα εμβόλια DNA κατά του ιού της λοιμώδους αιμοποιητικής νέκρωσης (IHNV).» Πρόσφατα διπλώματα ευρεσιτεχνίας σε αλληλουχίες DNA και γονιδίων (Διακοπή) 7 αρ. 1 (2013): 62–65, issn 1872-2156/2212-3431. doi 10.2174/1872215611307010009.
  5. S.B. Halstead και S. Thomas. «Νέα ιαπωνικά εμβόλια εγκεφαλίτιδας: Εναλλακτικές λύσεις στην παραγωγή στον εγκέφαλο ποντικιού». Αναθεώρηση εμπειρογνωμόνων για τα εμβόλια 10 αρ. 3 (2011): 355–64.

Καταχώριση χρήσης έκτακτης ανάγκης

Η Διαδικασία Καταχώρισης Έκτακτης Χρήσης του ΠΟΥ (EUL) είναι μια διαδικασία που βασίζεται στον κίνδυνο για την αξιολόγηση και την καταχώριση μη αδειοδοτημένων εμβολίων, θεραπευτικών και in vitro διαγνωστικών με απώτερο σκοπό την επίσπευση της διαθεσιμότητας αυτών των προϊόντων σε άτομα που πλήττονται από έκτακτη ανάγκη δημόσιας υγείας. Αυτό θα βοηθήσει τους ενδιαφερόμενους οργανισμούς προμηθειών του ΟΗΕ και τα κράτη μέλη να καθορίσουν την αποδοχή της χρήσης συγκεκριμένων προϊόντων, με βάση ένα βασικό σύνολο διαθέσιμων δεδομένων ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας και απόδοσης.

Η διαδικασία αποτελεί βασικό εργαλείο για τις εταιρείες που επιθυμούν να υποβάλουν τα προϊόντα τους για χρήση σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης υγείας.

Επιλεξιμότητα υποψηφίων προϊόντων

Η EUL αφορά τρεις ροές προϊόντων (εμβόλια, θεραπευτικά και in vitro διαγνωστικά), καθεμία από τις οποίες έχει συγκεκριμένες απαιτήσεις ώστε τα προϊόντα να είναι επιλέξιμα για αξιολόγηση στο πλαίσιο της διαδικασίας EUL.

Πρέπει να πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια:

  • Η ασθένεια για την οποία προορίζεται το προϊόν είναι σοβαρή ή άμεσα απειλητική για τη ζωή, έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει ξέσπασμα, επιδημία ή πανδημία και είναι λογικό να εξεταστεί το προϊόν για αξιολόγηση EUL, π.χ. δεν υπάρχουν αδειοδοτημένα προϊόντα για την ένδειξη ή για έναν κρίσιμο υποπληθυσμό (π.χ. παιδιά)
  • Τα υπάρχοντα προϊόντα δεν ήταν επιτυχή στην εξάλειψη της νόσου ή στην πρόληψη των εστιών (στην περίπτωση των εμβολίων και των φαρμάκων)
  • Το προϊόν κατασκευάζεται σε συμμόρφωση με τις τρέχουσες Ορθές Πρακτικές Παραγωγής (GMP) στην περίπτωση φαρμάκων και εμβολίων και σύμφωνα με ένα λειτουργικό σύστημα διαχείρισης ποιότητας (QMS) στην περίπτωση IVD και
  • Ο αιτών αναλαμβάνει να ολοκληρώσει την ανάπτυξη του προϊόντος (επικύρωση και επαλήθευση του προϊόντος στην περίπτωση IVD) και να υποβάλει αίτηση για προεπιλογή από τον ΠΟΥ μόλις λάβει άδεια χρήσης του προϊόντος.

Πληροφορίες για τα εμβόλια EUL

Περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να βρείτε εδώ.

Το email επικοινωνίας για τις υποβολές Vaccines EUL και περισσότερες πληροφορίες είναι [email protected]

Πληροφορίες για τα διαγνωστικά in vitro EUL

Οδηγίες για κατασκευαστές που περιγράφουν λεπτομερώς τις τεχνικές προδιαγραφές για τα αποδεικτικά έγγραφα μπορείτε να βρείτε εδώ.

Το email επικοινωνίας για τις υποβολές EUL IVD και περισσότερες πληροφορίες είναι [email protected]


Αφηρημένη

Δύο από τα εμβόλια κατά της νόσου του Coronavirus 2019 (COVID-19) που έχουν εγκριθεί επί του παρόντος στις Ηνωμένες Πολιτείες απαιτούν 2 δόσεις, που χορηγούνται με διαφορά 3 έως 4 εβδομάδων. Οι περιορισμοί στην ικανότητα προμήθειας και διανομής εμβολίων, μαζί με ένα θανατηφόρο κύμα COVID-19 από τον Νοέμβριο του 2020 έως τον Ιανουάριο του 2021 και την εμφάνιση εξαιρετικά μεταδοτικών παραλλαγών του Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), πυροδότησε μια πολιτική συζήτηση σχετικά με το εάν να εμβολιάσει περισσότερα άτομα με την πρώτη δόση των διαθέσιμων εμβολίων και να καθυστερήσει τη δεύτερη δόση ή να συνεχίσει με τη συνιστώμενη σειρά των 2 δόσεων όπως έχει δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές. Αναπτύξαμε ένα μοντέλο μετάδοσης του COVID-19 που βασίζεται σε παράγοντες για να συγκρίνουμε τον αντίκτυπο αυτών των 2 στρατηγικών εμβολιασμού, μεταβάλλοντας παράλληλα τη χρονική μείωση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου μετά την πρώτη δόση και το επίπεδο προϋπάρχουσας ανοσίας στον πληθυσμό. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι για τα εμβόλια Moderna, μια καθυστέρηση τουλάχιστον 9 εβδομάδων θα μπορούσε να μεγιστοποιήσει την αποτελεσματικότητα του προγράμματος εμβολιασμού και να αποτρέψει τουλάχιστον επιπλέον 17,3 (95% αξιόπιστο διάστημα [CrI]: 7,8–29,7) λοιμώξεις, 0,69 (95% CrI: 0,52– 0,97) νοσηλεία και 0,34 (95% CrI: 0,25–0,44) θάνατοι ανά 10.000 πληθυσμού σε σύγκριση με το συνιστώμενο διάστημα 4 εβδομάδων μεταξύ των 2 δόσεων. Τα εμβόλια Pfizer-BioNTech απέτρεψαν επίσης επιπλέον 0,60 (95% CrI: 0,37–0,89) νοσηλεία και 0,32 (95% CrI: 0,23–0,45) θανάτους ανά 10.000 πληθυσμού σε μια 9 εβδομάδων καθυστερημένη δεύτερη δόση (DSD3) -Συνιστώμενο πρόγραμμα εβδομάδας μεταξύ των δόσεων. Ωστόσο, δεν υπήρχε σαφές πλεονέκτημα της καθυστέρησης της δεύτερης δόσης με τα εμβόλια Pfizer-BioNTech στη μείωση των λοιμώξεων, εκτός εάν η αποτελεσματικότητα της πρώτης δόσης δεν μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου. Τα ευρήματά μας υπογραμμίζουν τη σημασία του ποσοτικού προσδιορισμού των χαρακτηριστικών και της ανθεκτικότητας της προστασίας που προκαλείται από το εμβόλιο μετά την πρώτη δόση, προκειμένου να καθοριστεί το βέλτιστο χρονικό διάστημα μεταξύ των 2 δόσεων.

Παραπομπή: Moghadas SM, Vilches TN, Zhang K, Nourbakhsh S, Sah P, Fitzpatrick MC, et al. (2021) Αξιολόγηση των στρατηγικών εμβολιασμού κατά του COVID-19 με καθυστερημένη δεύτερη δόση. PLoS Biol 19(4): e3001211. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001211

Ακαδημαϊκός συντάκτης: Andrew Fraser Read, The Pennsylvania State University, Ηνωμένες Πολιτείες

Λήφθηκε: 28 Ιανουαρίου 2021 Αποδεκτό: 29 Μαρτίου 2021 Που δημοσιεύθηκε: 21 Απριλίου 2021

Πνευματική ιδιοκτησία: © 2021 Moghadas et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοιχτής πρόσβασης που διανέμεται σύμφωνα με τους όρους της άδειας αναφοράς Creative Commons, η οποία επιτρέπει την απεριόριστη χρήση, διανομή και αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​υπό την προϋπόθεση ότι ο αρχικός συγγραφέας και η πηγή αναφέρονται.

Διαθεσιμότητα δεδομένων: Το υπολογιστικό μοντέλο και τα δεδομένα/παράμετροι είναι διαθέσιμα στη διεύθυνση: https://github.com/thomasvilches/delayed_dose Όλα τα ανεπεξέργαστα δεδομένα είναι διαθέσιμα στη διεύθυνση: https://github.com/thomasvilches/delay_data.

Χρηματοδότηση: Οι συγγραφείς έλαβαν χρηματοδότηση από τις ακόλουθες πηγές: SMM: Canadian Institutes of Health Research [OV4 – 170643, COVID-19 Rapid Research] TNV: São Paulo Research Foundation [18/24811-1] APG, MCF: the National Institutes of Health [ 1RO1AI151176-01 1K01AI141576-01] APG: το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών [RAPID 2027755 CCF-1918784]. Οι χρηματοδότες δεν είχαν κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, στη συλλογή και ανάλυση δεδομένων, στην απόφαση για δημοσίευση ή στην προετοιμασία του χειρογράφου.

Ανταγωνιστικά συμφέροντα: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Συντομογραφίες: COVID-19, Coronavirus Disease 2019 Crl, αξιόπιστο διάστημα DSD, καθυστερημένη δεύτερη δόση FDA, Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ΜΕΘ, μονάδα εντατικής θεραπείας SARS-CoV-2, Σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο Coronavirus 2


14.4 Σεξ με ζώα, από ψάρια μέχρι πουλιά

Τα περισσότερα ψάρια έχουν εξωτερική γονιμοποίηση, αλλά πολλά έχουν τελετουργικές ρουτίνες ερωτοτροπίας που χρησιμοποιούν για να επιλέξουν σύντροφο. Το αρσενικό θα κάνει συχνά επιδείξεις φλερτ χορού, κατασκευή φωλιών ή υπεράσπιση εδάφους. (Βλέπε παραδείγματα αυτών με ψάρια φουσκωτά, ψάρια κλόουν και ψάρια τρομπέτας.) Το αρσενικό θα ακολουθήσει το θηλυκό και μόλις εναποθέσει αυγά σε μια επιφάνεια, θα ακολουθήσει και θα εναποθέσει το μίλτι (το σπέρμα ψαριού που περιέχει το σπέρμα) από πάνω.

Μερικά ψάρια (όπως τα guppies) έχουν εσωτερική γονιμοποίηση, στην οποία το αρσενικό εισάγει ένα εξειδικευμένο σωληνοειδές πτερύγιο στο θηλυκό αναπαραγωγικό άνοιγμα και εναποθέτει σπέρμα στην αναπαραγωγική του οδό.

Μερικά ψάρια είναι στοματικοί, δηλαδή ένα ψάρι βάζει τα αυγά στο στόμα του για επώαση. Πολλές κιχλίδες είναι γεννήτριες από το στόμα της μητέρας. Για αυτά τα ψάρια, το θηλυκό γεννά τα αυγά και στη συνέχεια τα μαζεύει στο στόμα του. Το αρσενικό ψάρι θα ενθαρρύνει στη συνέχεια το θηλυκό ψάρι να ανοίξει το στόμα του και θα γονιμοποιήσει τα αυγά ενώ βρίσκεται στο στόμα του. Για τα πατρικά ψάρια που γεννούν το στόμα, το αρσενικό βάζει τα αυγά στο στόμα του για να επωαστούν αφού τα έχει γονιμοποιήσει εξωτερικά. Θυμηθείτε τη συζήτηση για τη μίμηση των αυγών του πρωκτού στο Κεφάλαιο 4…οι κιχλίδες είναι συναρπαστικές!

Αμφίβια

Όπως τα ψάρια, πολλά αμφίβια έχουν εξωτερική γονιμοποίηση. Πολλοί βάτραχοι και φρύνοι, για παράδειγμα, έχουν ένα τελετουργικό φλερτ στο οποίο ο αρσενικός βάτραχος καβαλάει στην πλάτη του θηλυκού και τοποθετεί εξειδικευμένα ψηφία (ουσιαστικά αντίχειρες βατράχου) εκατέρωθεν του θηλυκού σε εξειδικευμένα, τα λεγόμενα γαμήλια μαξιλάρια. Αυτή η λαβή βοηθάει τον αρσενικό βάτραχο να μην πέσει καθώς το θηλυκό πηδάει ή κολυμπάει. Το θηλυκό τελικά εναποθέτει τα ωάρια του και το αρσενικό βρίσκεται σε ιδανική θέση για να τα γονιμοποιήσει.

Εικόνα 14.4 Βάτραχος αντίχειρες

Μερικές σαλαμάνδρες εκτελούν εξωτερική γονιμοποίηση παρόμοια με αυτή των βατράχων και των φρύνων, ωστόσο οι περισσότερες σαλαμάνδρες έχουν εσωτερική γονιμοποίηση. Οι αρσενικές σαλαμάνδρες δεν έχουν πέη για να εναποθέσουν σπέρμα μέσα στο θηλυκό. Αντίθετα, αποθέτουν μια έγκλειστη κάψουλα σπέρματος και θρεπτικών συστατικών, α σπερματοφορος, στο έδαφος ως μέρος μιας τελετουργίας ζευγαρώματος. Ένα θηλυκό μπορεί να πάρει το σπερματοφόρο μαζί της αποχωρητήριο (ένα συνδυασμένο άνοιγμα του ουροποιητικού και των γεννητικών οργάνων) και θα χρησιμοποιήσει αυτά τα σπερματοζωάρια για να γονιμοποιήσει εσωτερικά τα ωάρια της. Οι περισσότερες σαλαμάνδρες θα γεννήσουν στη συνέχεια τα γονιμοποιημένα αυγά, ωστόσο σε μερικά είδη (όπως η σαλαμάνδρα της φωτιάς) τα αυγά εκκολάπτονται μέσα στο θηλυκό και το θηλυκό γεννά προνυμφικές σαλαμάνδρες.

Ερπετά

Τα ερπετά (π.χ. σαύρες, χελώνες, φίδια και κροκόδειλοι) έχουν εσωτερική γονιμοποίηση. Τα ερπετά έχουν μεγάλη ποικιλία πέους μερικά έχουν ένα πέος που είναι διακλαδισμένο στο άκρο (κάθε άκρο ονομάζεται ημιπένης τα ερπετά χρησιμοποιούν μόνο ένα κάθε φορά), και μερικές χελώνες έχουν πέη σε σχήμα ομπρέλας. Μερικά ερπετά γεννούν ζωντανά μικρά (καλ ζωοτοκία) και μερικά γεννούν αυγά.

Πουλιά

Τα περισσότερα πουλιά δεν έχουν πέη, αλλά επιτυγχάνουν εσωτερική γονιμοποίηση μέσω της επαφής με κλοάκα (ή «φιλί με κλοάκα»). Σε αυτά τα πουλιά, τα αρσενικά και τα θηλυκά έρχονται σε επαφή με τις κλόακες τους, συνήθως για λίγο, και μεταφέρουν το σπέρμα στο θηλυκό. Είναι ενδιαφέρον ότι τα υδρόβια πτηνά όπως οι πάπιες και οι χήνες έχουν πέη και τα χρησιμοποιούν για εσωτερική γονιμοποίηση. Γιατί κάποια πουλιά χρησιμοποιούν τα πέη για γονιμοποίηση, ενώ άλλα όχι;

  1. Φωτογραφία από τον Christophe Meneboeuf https://commons.wikimedia.org/wiki/File:RedEyesFrogs_Mating_(pixinn.net).jpg &crarr

Εισαγωγή

Τα τρία γράμματα «DNA» έχουν γίνει πλέον συνώνυμα με την επίλυση εγκλημάτων και τον γενετικό έλεγχο. Το DNA μπορεί να ανακτηθεί από τρίχες, αίμα ή σάλιο. Το DNA κάθε ατόμου είναι μοναδικό και είναι δυνατό να ανιχνευθούν διαφορές μεταξύ ατόμων σε ένα είδος με βάση αυτά τα μοναδικά χαρακτηριστικά.

Η ανάλυση DNA έχει πολλές πρακτικές εφαρμογές πέρα ​​από την εγκληματολογία. Στον άνθρωπο, το τεστ DNA εφαρμόζεται σε πολλές χρήσεις: προσδιορισμός πατρότητας, ιχνηλάτηση γενεαλογίας, ταυτοποίηση παθογόνων παραγόντων, αρχαιολογική έρευνα, ανίχνευση εστιών ασθενειών και μελέτη προτύπων ανθρώπινης μετανάστευσης. Στον ιατρικό τομέα, το DNA χρησιμοποιείται στη διάγνωση, την ανάπτυξη νέων εμβολίων και τη θεραπεία του καρκίνου. Είναι πλέον δυνατό να προσδιοριστεί η προδιάθεση για ασθένειες εξετάζοντας τα γονίδια.

Κάθε ανθρώπινο κύτταρο έχει 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων: ένα σύνολο χρωμοσωμάτων κληρονομείται από τη μητέρα και το άλλο σύνολο κληρονομείται από τον πατέρα. Υπάρχει επίσης ένα μιτοχονδριακό γονιδίωμα, που κληρονομείται αποκλειστικά από τη μητέρα, το οποίο μπορεί να εμπλέκεται σε κληρονομικές γενετικές διαταραχές. Σε κάθε χρωμόσωμα, υπάρχουν χιλιάδες γονίδια που είναι υπεύθυνα για τον προσδιορισμό του γονότυπου και του φαινοτύπου του ατόμου. Ένα γονίδιο ορίζεται ως μια αλληλουχία DNA που κωδικοποιεί ένα λειτουργικό προϊόν. Το ανθρώπινο απλοειδές γονιδίωμα περιέχει 3 δισεκατομμύρια ζεύγη βάσεων και έχει μεταξύ 20.000 και 25.000 λειτουργικά γονίδια.

Ως συνεργάτης της Amazon κερδίζουμε από αγορές που πληρούν τις προϋποθέσεις.

Θέλετε να αναφέρετε, να μοιραστείτε ή να τροποποιήσετε αυτό το βιβλίο; Αυτό το βιβλίο είναι Creative Commons Attribution License 4.0 και πρέπει να αποδώσετε OpenStax.

    Εάν αναδιανέμετε ολόκληρο ή μέρος αυτού του βιβλίου σε έντυπη μορφή, τότε πρέπει να συμπεριλάβετε σε κάθε φυσική σελίδα την ακόλουθη αναφορά:

  • Χρησιμοποιήστε τις παρακάτω πληροφορίες για να δημιουργήσετε μια αναφορά. Συνιστούμε να χρησιμοποιήσετε ένα εργαλείο παραπομπών όπως αυτό.
    • Συγγραφείς: Mary Ann Clark, Matthew Douglas, Jung Choi
    • Εκδότης/ιστότοπος: OpenStax
    • Τίτλος βιβλίου: Βιολογία 2ε
    • Ημερομηνία δημοσίευσης: 28 Μαρτίου 2018
    • Τοποθεσία: Χιούστον, Τέξας
    • URL βιβλίου: https://openstax.org/books/biology-2e/pages/1-introduction
    • Διεύθυνση URL ενότητας: https://openstax.org/books/biology-2e/pages/14-introduction

    © 7 Ιανουαρίου 2021 OpenStax. Το περιεχόμενο σχολικών βιβλίων που παράγεται από το OpenStax έχει άδεια χρήσης με άδεια Creative Commons Attribution License 4.0. Το όνομα OpenStax, το λογότυπο OpenStax, τα εξώφυλλα βιβλίων OpenStax, το όνομα OpenStax CNX και το λογότυπο OpenStax CNX δεν υπόκεινται στην άδεια Creative Commons και δεν επιτρέπεται να αναπαραχθούν χωρίς την προηγούμενη και ρητή γραπτή συγκατάθεση του Πανεπιστημίου Rice.


    Ανοσοθεραπεία

    Η ανοσοθεραπεία περιλαμβάνει τη χρήση ορισμένων συστατικών του ανοσοποιητικού συστήματος (αντισώματα, κύτταρα, κυτοκίνες κ.λπ.) για τη θεραπεία διαφόρων καρκίνων και αυτοάνοσων ασθενειών και τον χειρισμό του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω εμβολίων για την πρόληψη και τη θεραπεία μολυσματικών και αλλεργικών ασθενειών. Εικ. 1).

    Παραδείγματα ανοσοθεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης εμβολίων, μονοκλωνικών αντισωμάτων, πρωτεϊνών σύντηξης, βακτηρίων, ογκολυτικών ιών, κυτοκινών και διαφορετικών τύπων κυτταρικής ανοσοθεραπείας: χιμαιρικά κύτταρα υποδοχέα αντιγόνου (CAR), δενδριτικά και μεσεγχυματικά κύτταρα, ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα που διεισδύουν στον όγκο, (Treg) και γάμμα/δέλτα (Tγ/δ) Τ κύτταρα, ενεργοποιημένος δολοφόνος με λεμφοκύτταρα (LAK) και κύτταρα φυσικού φονέα (NK)

    Η ανοσοθεραπεία με τη χρήση μικροοργανισμών ή συστατικών τους σε εμβόλια εφαρμόστηκε για πρώτη φορά πριν από αιώνες, διαλυτές ουσίες όπως πολυ- και μονοκλωνικά αντισώματα, καθώς και κυτοκίνες, χρησιμοποιούνται εδώ και πολλά χρόνια, αλλά πρόσφατα, η κυτταρική ανοσοθεραπεία εμφανίστηκε στην κλινική πράξη. Αν και η ανοσοθεραπεία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για πολλές ασθένειες (λοιμώξεις, αυτοάνοσα νοσήματα, εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, αλλεργικές ασθένειες κ.λπ.), χρησιμοποιείται ευρύτερα στον τομέα του καρκίνου. Ο κύριος στόχος είναι η καταστροφή του όγκου, είτε άμεσα είτε έμμεσα (ενισχύοντας το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς), ενώ προσφέρει μεγαλύτερη εξειδίκευση και λιγότερες παρενέργειες από αυτές που παρέχουν οι συμβατικές θεραπείες.

    Παθογόνα και εμβόλια για μολυσματικές ασθένειες

    Η ανοσοθεραπεία που σχετίζεται με παθογόνα συνδέθηκε αρχικά με την πρόληψη μολυσματικών ασθενειών, ξεκινώντας από την ποικιλία (τον Χ αιώνα), ακολουθούμενη από τον εμβολιασμό του Edward Jenner κατά της ευλογιάς (τον XVIII αιώνα) και στη συνέχεια πολλά άλλα προληπτικά εμβόλια για μολυσματικές ασθένειες. Η μεγάλη πρόοδος στη γνώση για τις μολυσματικές ασθένειες έλαβε χώρα τον δέκατο ένατο αιώνα, αλλά οι αιώνες XX και XXI είναι σαφώς οι αιώνες εμβολιασμού, καθώς εισήχθησαν πολλά νέα επιτυχημένα εμβόλια (με εξασθενημένα ή νεκρά παθογόνα, υπομονάδες, ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες, υδατάνθρακες ή DNA). ενάντια σε μια ποικιλία παθογόνων.Επί του παρόντος, τα εμβόλια συγκαταλέγονται στους παράγοντες που, μαζί με την υγιεινή, τα αντιβιοτικά και τη χειρουργική επέμβαση, σώζουν τις περισσότερες ζωές 181 . Ο εμβολιασμός επέτρεψε την εκρίζωση της λοίμωξης από ευλογιά παγκοσμίως το 1980 και είμαστε πολύ κοντά στην εξάλειψη της πολιομυελίτιδας 182 . Ωστόσο, χρειάζονται επειγόντως νέα και καλύτερα εμβόλια, π.χ. ένα εμβόλιο κατά του νέου κοροναϊού 2019, επικρατούντων παθογόνων SARS-Cov-2, όπως τα παράσιτα του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), όπως π.χ. Πλασμώδιο spp., που παράγουν ελονοσία και βακτήρια, όπως π.χ Mycobacterium tuberculosis. Ωστόσο, ομάδες κατά των εμβολίων σε πιο εύπορες χώρες θέτουν την κοινωνία σε κίνδυνο για την επιστροφή των σοβαρών ασθενειών που είχαν σχεδόν ξεχαστεί, όπως η διφθερίτιδα και ο τέτανος 183 , με αύξηση της ιλαράς σε μη εμβολιασμένα άτομα σε επίπεδα επιδημίας, αναιρώντας έτσι πολλές από τις προόδους που έγιναν εδώ και πολλά χρόνια.

    Θεραπεία με μικροοργανισμούς

    Βακτήρια

    Ολόκληρα παθογόνα ή τα προϊόντα τους μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν στην ανθρώπινη θεραπεία για ορισμένους τύπους καρκίνου. Στα τέλη του 19ου αιώνα, ο πατέρας της ανοσοθεραπείας, ο Δρ. Κόλεϊ, έκανε δημοφιλή τη χρήση εκχυλισμάτων από καλλιέργειες Streptococcus pyogenes και Serratia marcescens 184 (ονομάζεται τοξίνη του Coley) για τη θεραπεία ασθενών με σάρκωμα, λέμφωμα, καρκίνο των όρχεων κ.λπ., αλλά λόγω ποικίλων αποτελεσμάτων και, πράγματι, περιπτώσεων θανάτου, αυτές οι θεραπείες διακόπηκαν. Αργότερα, λόγω της έρευνας για τον καρκίνο που πραγματοποίησε ο Δρ Lloyd J. Old με Μυκοβακτήρια, βάκιλος Calmette-Guérin (BCG) εγκρίθηκε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) το 1976 για χρήση σε μια θεραπευτική διαδικασία για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης —μια θεραπεία που χρησιμοποιείται ακόμα και σήμερα 185.186 .

    Πιο πρόσφατα, και με την αυξημένη γνώση του ανθρώπινου μικροβιώματος, η χρήση μικροοργανισμών στη θεραπεία έχει αναζωπυρωθεί. Ορισμένες εντερικές λοιμώξεις, όπως αυτές που παράγονται από Clostridium difficile, μπορεί να θεραπευτεί με τη μεταφορά εντερικών βακτηρίων από υγιή άτομα (μεταμόσχευση κοπράνων) 187 . Πολυάριθμες άλλες προσπάθειες χρήσης μικροοργανισμών για τη θεραπεία φλεγμονωδών ασθενειών (νόσος του Crohn, ελκώδης κολίτιδα κ.λπ.) είχαν περιορισμένη επιτυχία 188, γεγονός που δείχνει ότι αυτός ο τύπος θεραπείας είναι πολύ πιο περίπλοκος από ό,τι αρχικά αναμενόταν. Κατά συνέπεια, απαιτούνται πολλές περισσότερες μελέτες για να διασφαλιστεί ότι αυτή η προσέγγιση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για θεραπευτική ανοσοθεραπεία. Οι ερευνητές εργάζονται επίσης σε γενετικά τροποποιημένα ή τεχνητά βακτήρια (π.χ Salmonella enterica, Listeria monocytogenes ή Lactobacillus lactis), αλλά μόνο περιορισμένες επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί μέχρι σήμερα 189 .

    Ογκολυτικοί ιοί (OVs)

    Αν και η χρήση βακτηρίων στην αντικαρκινική θεραπεία έχει περιοριστεί σε μεγάλο βαθμό, η χρήση θεραπευτικών ιών αυξάνεται. Η θεραπεία με βάση τους ιούς εισήχθη τη δεκαετία του 1990 με τη χρήση αδενοϊού, αλλά μόνο τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιείται στην πράξη στην κλινική. Οι ογκολογικοί ιοί 190 έχουν την ικανότητα να επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα με προτιμησιακό τρόπο και να προκαλούν ανοσογονικό κυτταρικό θάνατο (ICD) και ανοσία κατά του όγκου του ξενιστή (Εικ. 2).

    Οι ογκολυτικοί ιοί αναπαράγονται μέσα στα καρκινικά κύτταρα, γεγονός που προκαλεί κυτταρική λύση. Επιπλέον, η έκφραση των ιικών αντιγόνων επάγει μια αντιική ανοσολογική απόκριση που βοηθά στην καταστροφή των καρκινικών κυττάρων

    Ο πρώτος ιός που εγκρίθηκε για χρήση στη θεραπεία ήταν ένας ανασυνδυασμένος ογκολυτικός αδενοϊός με το όνομα H101, ο οποίος αδειοδοτήθηκε το 2005 από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων της Κίνας (CFDA) για τη θεραπεία του καρκινώματος κεφαλής και τραχήλου σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία 191 . Δέκα χρόνια αργότερα, ο ογκολυτικός εξασθενημένος-τροποποιημένος ιός απλού έρπητα I-talimogene laherparepvec (T-VEC, Imlygic®) εγκρίθηκε τόσο από τις ευρωπαϊκές (EMEA) όσο και από τις αμερικανικές υπηρεσίες (FDA) για τη θεραπεία του μελανώματος 192 . Ο ιός τροποποιείται με την εισαγωγή ανθρώπινου GM-CSF και τη διαγραφή του ICP47 γονίδιο. Από την έγκριση του T-VEC, μια νέα εποχή έχει ανατείλει στη χρήση των OV στη θεραπεία του καρκίνου 193.194.

    Επί του παρόντος, οι ογκολυτικοί ιοί από το Adenoviridae, Herpesviridae, Picornaviridae, Reoviridae και Poxviridae Οι οικογένειες βρίσκονται σε διαφορετικές φάσεις κλινικών μελετών για διάφορους τύπους όγκων 194.195. Για παράδειγμα, ο ρεοϊός κατά των όγκων του εγκεφάλου (μόνος ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες) 196 ή Ιός Maraba κατά των τριπλά αρνητικών όγκων του μαστού 197.198 προσφέρουν κάποια ελπίδα σε ασθενείς με αυτούς τους τύπους καρκίνου.

    Οι ιικές αλληλουχίες μπορούν να τροποποιηθούν με τεχνικές γενετικής μηχανικής, καθιστώντας έτσι τον ιό πιο επιρρεπή να μολύνει ορισμένα κύτταρα και ενισχύοντας την ιική διήθηση και τον τροπισμό του όγκου. Συνδυασμοί με άλλα συστατικά (ανοσορυθμιστές, φάρμακα και κυτοκίνες) διερευνώνται επίσης για την καταστολή της αντιϊκής ανοσίας και την ενίσχυση της αντικαρκινικής κυτταροτοξικότητας 199 .

    Άλλα εμβόλια

    Εμβόλια για την πρόληψη του καρκίνου

    Είναι σαφές ότι ορισμένοι ιοί και βακτήρια παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου. Ιοί όπως ο έρπης των γεννητικών οργάνων, η ηπατίτιδα Β, το Epstein Barr ή το ανθρώπινο θηλώμα και βακτήρια όπως Ελικοβακτήριο του πυλωρού έχουν συσχετιστεί με καρκίνους της μήτρας και του ήπατος, στο λέμφωμα Burkitt, και με καρκίνους του στόματος/γεννητικού συστήματος και του στομάχου, αντίστοιχα 200 . Επομένως, η ανοσοποίηση έναντι αυτών των παθογόνων προσφέρει προστασία όχι μόνο από μόλυνση αλλά και από καρκίνο.

    Θεραπευτικά εμβόλια

    Μόλις αναπτυχθεί μια ασθένεια, η πρόθεση ενός θεραπευτικού εμβολίου είναι να εξαλείψει ή να μειώσει την παθολογία της. Έτσι, τα εμβόλια χρησιμοποιούνται για περιπτώσεις αλλεργιών, καρκίνων και αυτοάνοσων νοσημάτων.

    Αλλεργία (Τύπος 1)

    Η ειδική για το αλλεργιογόνο ανοσοθεραπεία (AIT) στοχεύει στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος έναντι ενός αλλεργιογόνου, τροποποιώντας έτσι τη φυσική πορεία της αλλεργικής νόσου και προσδίδοντας μακροχρόνια οφέλη 201 . Η βασική ΑΙΤ περιλαμβάνει την εισαγωγή επαναλαμβανόμενων δόσεων αλλεργιογόνου (είτε ενέσιμα είτε υπογλώσσια δισκία εκχυλίσματος αλλεργιογόνων) και συχνά σε κλιμακούμενες δόσεις με ελεγχόμενο τρόπο, ακολουθούμενη από μια φάση συντήρησης. Σε περιπτώσεις για τις οποίες έχει αποκτηθεί μακροχρόνια ανοχή, η θεραπεία μπορεί να διακοπεί. Τα εκχυλίσματα αλλεργιογόνων μπορούν να ληφθούν από διαφορετικές πηγές, όπως τρίχες γάτας, ακάρεα, διαφορετικούς τύπους γύρης, δηλητηριώδη πρωτεΐνη, τροφές κ.λπ. Τα εμβόλια για τις αλλεργίες είναι επί του παρόντος η μόνη αποτελεσματική θεραπεία που μπορεί να σταματήσει την εξέλιξη της νόσου, επειδή -φλεγμονώδη φάρμακα, όπως αντιισταμινικά φάρμακα ή κορτικοειδή, μετριάζουν τα συμπτώματα των αλλεργικών διεργασιών αλλά δεν τροποποιούν τη φυσική πορεία της νόσου 202,203.

    Η ΑΙΤ έχει αποδειχθεί ότι επάγει την ενεργοποίηση των ειδικών για αντιγόνο Tregs και των κυττάρων του υποτύπου Bregs (Br1) που παράγουν IL-10, η οποία συνδυάζεται με την ανεργία που προκαλείται από τα κύτταρα Th2 201 και την παραγωγή ειδικών για το αλλεργιογόνο αντισωμάτων IgG που μπορούν να ανταγωνιστούν την IgE για δέσμευση με αλλεργιογόνα 204 .

    Στο παρελθόν, τα περισσότερα εμβόλια αναπτύχθηκαν χρησιμοποιώντας φυσικά εκχυλίσματα αλλεργιογόνων. Ωστόσο, έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος τα τελευταία χρόνια για τον σωστό χαρακτηρισμό του αλλεργιογόνου σε μοριακό επίπεδο και ορισμένα από αυτά τα αλλεργιογόνα παράγονται τώρα με τεχνολογίες ανασυνδυασμού, στρατηγικές βασισμένες σε νουκλεϊκά οξέα ή χημεία συνθετικών πεπτιδίων 205 .

    Καρκίνος

    Μια άλλη θεραπευτική προσέγγιση για τα εμβόλια είναι στον τομέα του καρκίνου. Τα θεραπευτικά εμβόλια κατά του καρκίνου που περιέχουν προϊόντα λύσης όγκου μόνου ή μη-ασθενούς, ιικούς φορείς, μεταλλαγμένες πρωτεΐνες όγκου ή πεπτίδια, μεταξύ άλλων τύπων 206 που χορηγούνται παρουσία ανοσοενισχυτικών μπορούν να ενεργοποιήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα για να επάγουν αντινεοπλασματικές αποκρίσεις 207 . Ο στόχος είναι η ενεργοποίηση των διαμερισμάτων των κυττάρων Th και Tc για την επέκταση των ειδικών κυτταροτοξικών Τ και ΝΚ κυττάρων που στρέφονται κατά των καρκινικών κυττάρων.

    Ορισμένα εμβόλια είναι πιο ανοσογόνα από άλλα και αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να σχετίζεται με διάφορους παράγοντες, όπως τους τύπους/αριθμούς γενετικών μεταλλάξεων στον όγκο, έκφραση νεοαντιγόνων, παραγωγή ιικών πρωτεϊνών, ανοσοκατασταλτικό περιβάλλον, έλλειψη έκφρασης συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας μόρια κ.λπ., τα οποία μαζί μπορεί να εξηγήσουν τη μεγάλη μεταβλητότητα στην εξάλειψη του όγκου 208 . Τα θεραπευτικά εμβόλια κατά του καρκίνου είναι γενικά πολύ ασφαλή και δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές δευτερογενείς επιδράσεις, αν και ανιχνεύονται μεγάλες διαφορές στις απαντήσεις των ασθενών. Επιπλέον, αυτή η στρατηγική μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με άλλες συμπληρωματικές θεραπείες 209, όπως μονοκλωνικά αντισώματα, χημειοθεραπεία ή κυτταρική θεραπεία 209,210. Αρκετοί ασθενείς συμμετέχουν επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές και λαμβάνουν θεραπευτικά εμβόλια κατά του καρκίνου κατά διαφορετικών τύπων όγκων, όπως του πνεύμονα (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04397926), του προστάτη (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03525652) ή του παγκρέατος (pancreasTrials.govliner.C). NCT04161755), χρησιμοποιώντας μεμονωμένες ή συνδυασμένες θεραπείες.

    Αυτοανοσία

    Στην περίπτωση των θεραπευτικών εμβολίων για αυτοάνοσα νοσήματα, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας, ο διαβήτης, η μυασθένεια gravis ή το σύνδρομο Guillain Barré, η πρόθεση είναι να προκληθεί ανοχή στα αυτοαντιγόνα μέσω της ενεργοποίησης των ρυθμιστικών κυττάρων (Tregs και Bregs) και των ανεκτικών δενδριτικών κυττάρων. αποφεύγοντας έτσι την ανοσολογική απάντηση σε αυτοσυστατικά 211 . Λόγω της μεγάλης ποικιλίας αυτοάνοσων νοσημάτων, της διαφορετικής αιτιολογίας και της εκτεταμένης μεταβλητότητας, ακόμη και στον ίδιο τύπο νόσου, ο σχεδιασμός ενός εμβολίου που μπορεί να είναι χρήσιμος για ένα ευρύ φάσμα ασθενών είναι πολύ δύσκολος.

    Ωστόσο, αρκετοί ερευνητές έχουν καλά αποτελέσματα σε ζωικά μοντέλα με νανοδομές και πεπτίδια που προκαλούν ειδική ανοχή και προβλέπεται ότι, στο εγγύς μέλλον, αυτοί οι τύποι θεραπειών θα εφαρμοστούν σε ασθενείς που πάσχουν από αυτοάνοσα νοσήματα (ανασκόπηση από Serra και Santamaria 212).

    Πολυκλωνικά αντισώματα (pAbs)—οροθεραπεία

    Η ανακάλυψη αντισωμάτων από τους Δρ. E. von Behring και Kitasato 213 στα τέλη του 19ου αιώνα ανέδειξε τη δυνατότητα των αντισωμάτων να εξουδετερώνουν τις τοξίνες του τετάνου και της διφθερίτιδας. Αυτή η ανακάλυψη άνοιξε το δρόμο για τη διερεύνηση των πιθανών κλινικών εφαρμογών των συμβατικών πολυκλωνικών αντισωμάτων που περιέχουν αντιορό από ανοσοποιημένα ζώα/άνθρωπους 214 . Αυτή η «οροθεραπεία» ξεκίνησε από τον Dr. Roux και τον Dr. Yersin, οι οποίοι χρησιμοποίησαν ορό κατά της διφθερίτιδας για τη θεραπεία πολλών παιδιών 215 . Μετά από αυτή την αρχική επιτυχία, η χρήση της οροθεραπείας αυξήθηκε για χρήση κατά της διφθερίτιδας και άλλων ασθενειών, αλλά οδήγησε επίσης στον εντοπισμό προβλημάτων, όπως η ανοσογονικότητα με το σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων (αντίδραση Arthus), η μεταβλητότητα και ο περιορισμός των παρτίδων αντισωμάτων. το περιεχόμενο ενός μείγματος τάξεων και υποκατηγοριών αντισωμάτων με διαφορετικές βιολογικές δραστηριότητες και τα χρονικά τους αποτελέσματα. Για όλους αυτούς τους λόγους, η θεραπεία με πολυκλωνικά αντισώματα περιορίστηκε πολύ σε ειδικές περιπτώσεις, όπως η χρήση γ-σφαιρινών για την πρόληψη της ασυμβατότητας μητέρας-έμβρυου Rhesus (RH) και της τοξικότητας από τον τέτανο ή το δηλητήριο φιδιού 216 .

    Με την αναγνώριση ασθενών με ανεπάρκεια γάμμα-σφαιρίνης από τον Δρ. Bruton το 1952 217, ξεκίνησε η χρήση ανοσοσφαιρινών ως θεραπευτικών μορίων για τη θεραπεία χυμικών ανοσοανεπάρκειων. Ωστόσο, παρουσιάστηκαν κάποια προβλήματα στις αρχικές φάσεις, που σχετίζονταν κυρίως με την παρασκευή ορού και τη συσσωμάτωση/κατακερματισμό των αντισωμάτων. Από την αρχική τους χρήση, έχουν γίνει αρκετές προσπάθειες για την αποφυγή ακαθαρσιών και τη βελτίωση της διαδικασίας καθαρισμού, και αρκετά εμπορικά προϊόντα είναι πλέον διαθέσιμα (ως ενδοφλέβια ή υποδόρια παρασκευάσματα). Επί του παρόντος, πολλοί ασθενείς με χυμική ανοσοανεπάρκεια αντιμετωπίζονται επιτυχώς για να αποτρέψουν τη μόλυνση από μολυσματικές ασθένειες. Πιο πρόσφατα, οι θεραπευτικές εφαρμογές των ανοσοσφαιρινών έχουν επεκταθεί και σε άλλες ασθένειες, όπως κατά του COVID-19 που προκαλείται από λοίμωξη SARS-Cov-2 (βλ. παρακάτω), αυτοάνοσες διαταραχές και σύνδρομο Kawasaki σε παιδιά 218 . Τα ευεργετικά αποτελέσματα φαίνεται να προκαλούνται από διάφορους ανοσολογικούς μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένης της εξουδετέρωσης του ιού, της αναστολής των φλεγμονωδών κυττάρων και της ενεργοποίησης των ανοσορυθμιστών 214 .

    Μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs)

    Η ανάπτυξη μονοκλωνικών αντισωμάτων (mAbs) από τους C. Milstein και G. Köhler το 1975 219 (νικητές του βραβείου Νόμπελ Φυσιολογίας/Ιατρικής το 1984) άλλαξε εντελώς την ιατρική και την ανοσολογία, μαζί με πολλούς άλλους κλάδους. Τα μονοκλωνικά αντισώματα παράγονται από τη σύντηξη δύο κυττάρων για τη δημιουργία ενός υβριδικού κυττάρου ή υβριδώματος με δύο χαρακτηριστικά, δηλαδή την παραγωγή ενός ειδικού αντισώματος και την αθανασία. Ο Δρ Milstein θεωρείται ο πατέρας της σύγχρονης ανοσολογίας για την καθοριστική συμβολή του 220 . Η ανάπτυξη πολλών διαφορετικών mAbs επέτρεψε την αναγνώριση νέων μορίων και την ανάπτυξη ακριβέστερων διαγνωστικών προσεγγίσεων ειδικών, γρήγορων και φθηνών τεχνολογιών διεργασιών για τον καθαρισμό/συγκέντρωση των ενώσεων και την καλύτερη και πιο ειδική θεραπεία. Τα mAbs μπορούν τώρα να χρησιμοποιηθούν εναντίον συγκεκριμένων στόχων σύμφωνα με την έννοια της «μαγικής σφαίρας», ένας όρος που επινοήθηκε από τον Δρ. Paul Ehrlich στις αρχές του ΧΧ αιώνα (ανασκόπηση στην αναφορά 221).

    Πολυάριθμα διαφορετικά mAbs ποντικών και αρουραίων παρήχθησαν έναντι πολλών μορίων, αλλά λόγω της προέλευσής τους από ποντικό, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αυτά τα mAbs υπέφεραν από υπερευαισθησία και ανοσολογικές αποκρίσεις 222,223. Έτσι, τα περισσότερα mAbs που χρησιμοποιούνται σήμερα σε κλινικές εφαρμογές συνδέονται με ραδιενεργά στοιχεία και χρησιμοποιούνται για διαγνωστικούς σκοπούς (Πίνακας 2).

    Σε μια προσπάθεια να αποφευχθεί η ανοσογονικότητα, τα mAbs στη συνέχεια τροποποιήθηκαν με προσεγγίσεις γενετικής μηχανικής για να φέρουν κυρίως αλληλουχίες ανθρώπινης προέλευσης. Αρκετές ερευνητικές ομάδες και εταιρείες ανέπτυξαν χιμαιρικά και εξανθρωπισμένα mAbs (Πίνακας 2) και αυτά τα mAbs περιελάμβαναν πρόσθετες τροποποιήσεις, όπως αλλαγές στους υδατάνθρακες (γλυκοζυλίωση) ή/και περιοχές αντισωμάτων, με στόχο τη βελτίωση της θεραπευτικής τους δράσης 224,225,226,227,228. Επιπλέον, θραύσματα ανασυνδυασμένων αντισωμάτων (Fabs, Fvs μονής αλυσίδας, διαφορετικές V περιοχές, πρωτεΐνες σύντηξης, μικρότερα αντισώματα, κ.λπ.) αύξησαν τη μεταβλητότητα αυτών των πιθανών θεραπευτικών παραγόντων.

    Η δημιουργία πλήρως ανθρώπινων mAbs χρειάστηκε περισσότερο χρόνο λόγω τεχνικών δυσκολιών και ηθικών ζητημάτων, επομένως, οι ερευνητές αναζήτησαν εναλλακτικές μεθόδους σε συμβατικές προσεγγίσεις, όπως η ανάπτυξη διαγονιδιακών ζώων που φέρουν γονίδια ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης χρησιμοποιώντας φορείς minilocus, τεχνητά ζυμομύκητα/ανθρώπινα χρωμοσώματα ή φορείς P1. Η δημιουργία νοκ-άουτ ποντικών (στα οποία τα ποντίκια στερούνται γονιδίων Ig) και περαιτέρω διασταυρώσεις με διαγονιδιακά ποντίκια που φέρουν αλληλουχίες ανθρώπινων αντισωμάτων οδήγησαν στη δημιουργία στελεχών ποντικού που ήταν σε θέση να παράγουν πλήρως ανθρώπινα mAbs 229,230. Άλλες πρωτοβουλίες, όπως η δημιουργία ανοσοανεπαρκών ποντικών στους οποίους ανασυστάθηκε ανθρώπινος μυελός των οστών ή βιβλιοθήκες ανασυνδυασμένων φάγων που έφεραν ανθρώπινα μεταβλητά γονίδια, επέτρεψαν την ανάπτυξη πληρέστερων ανθρώπινων αντισωμάτων (Πίνακας 2). Ο Sir Greg Winter, νικητής του βραβείου Νόμπελ Χημείας το 2018 231.232 , έγινε ο πρωτοπόρος της ανθρωποποίησης των mAb μέσω της γενετικής μηχανικής ενός αντισώματος (Campath 1), αναπτύσσοντας αργότερα ένα πλήρως ανθρώπινο αντίσωμα (αντικαρκινικός παράγοντας νέκρωσης άλφα, TNF-a) χρησιμοποιώντας ανασυνδυασμένο τεχνολογία 225.233.234 . Αρκετές εταιρείες αναπτύσσουν επί του παρόντος ανθρώπινα αντισώματα χρησιμοποιώντας αυτές και νέες τεχνολογίες (ανασκόπηση στο 225,227,233,234).

    Από το 1975, ο κατάλογος των εγκεκριμένων mAbs για ανθρώπινη θεραπεία συνέχισε να αυξάνεται (Πίνακας 2) και πολλά περισσότερα mAbs βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές 235.236.237. Η ευελιξία των mAbs βασίζεται σε διαφορετικό μηχανισμό δράσης 238:

    Εξουδετέρωση/μπλοκάρισμα διαλυτών στοιχείων. Για παράδειγμα, η εξουδετέρωση των κυτοκινών (TNF-α) και των αυξητικών παραγόντων (αγγειακός αυξητικός παράγοντας ενδοθηλίου) αποτρέπει την εμφάνιση των επιδράσεών τους, δηλ. φλεγμονωδών και αγγειογενετικών επιδράσεων, αντίστοιχα 239,240.

    Ενεργοποίηση συμπληρώματος. Τα αντισώματα IgG/IgM ενεργοποιούν τον καταρράκτη του συμπληρώματος με την κλασική οδό, η οποία οδηγεί στον θάνατο του κυττάρου στόχου 241,242.

    Κυτταροτοξικότητα που προκαλείται από κύτταρα ΝΚ. Τα κύτταρα ΝΚ μπορούν να διευκολύνουν τη θανάτωση των mAb των κυττάρων-στόχων. Το mAb, μετά τη δέσμευση σε ένα κύτταρο στόχο, μπορεί να προσκολληθεί σε υποδοχείς Fc στην επιφάνεια των κυττάρων ΝΚ για να πυροδοτήσει την απελευθέρωση γρανζύμων και περφορίνης, προκαλώντας έτσι θάνατο κυτταρικού στόχου 243,244.

    Επαγωγή κυτταρικού θανάτου με απόπτωση. Ορισμένα mAbs που κατευθύνονται εναντίον ορισμένων μορίων μεμβράνης μπορούν να ενεργοποιήσουν άμεσα την απόπτωση 243 .

    Μπλοκάρισμα σημάτων ενεργοποίησης. Τα αντισώματα μπορούν να μπλοκάρουν ορισμένους υποδοχείς της μεμβράνης και να αποφύγουν την κυτταρική ενεργοποίηση/πολλαπλασιασμό ενεργοποίηση/πολλαπλασιασμό 243,245.

    Φορείς τοξινών, προφαρμάκων, ενζύμων και ραδιενεργών στοιχείων. Τα mAbs είναι σε θέση να συγκεντρώνουν επιλεγμένες ενώσεις γύρω από τα κύτταρα-στόχους, παρέχοντας μια πολύ πιο επιλεκτική θεραπεία από τη συμβατική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία 244 .

    Αναστολείς σημείων ελέγχου. Οδηγώντας σε μια πρόσφατη επανάσταση στη θεραπεία του καρκίνου, η αναγνώριση αρκετών ανασταλτικών μορίων μπορεί να αποκλειστεί από τα mAbs, οδηγώντας έτσι στην ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των αντικαρκινικών Τ κυττάρων. Μόρια όπως τα CTLA-4 και PD1 και ο συνδέτης του PDL-1, διατηρούν τα ανοσοκύτταρα υπό ελεγχόμενες συνθήκες. Ωστόσο, είναι δυνατό να επανενεργοποιηθούν οι αντινεοπλασματικές ανοσοαποκρίσεις αναστέλλοντας ορισμένα από αυτά τα μόρια με mAbs, είτε κατευθυνόμενα μόνο σε ένα από αυτά είτε χρησιμοποιώντας διάφορα αντισώματα σε συνδυασμό (για παράδειγμα, έναντι CTLA-4 και PD1) 246 .

    Τα αποτελέσματα που επιτεύχθηκαν με αυτά τα θεραπευτικά mAbs έναντι αναστολέων σημείων ελέγχου σε ορισμένους τύπους καρκίνου ήταν εκπληκτικά. Για τη συμβολή τους στην κατανόηση των ρόλων των CTLA-4 247 και PD-1 248 , η σουηδική ακαδημία απένειμε το βραβείο Νόμπελ το 2018 στον Dr. J.P. Allison και τον Dr. T. Honjo, αντίστοιχα 249 . Ωστόσο, αυτή η θεραπεία δεν είναι αποτελεσματική σε όλους τους τύπους καρκίνων για διάφορους λόγους, όπως η έκφραση αυτών και άλλων αναστολέων σημείων ελέγχου στα ανοσοκύτταρα, ο αριθμός των αντικαρκινικών κυττάρων σε κάθε ασθενή, το ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον, το ποσοστό των καρκινικών μεταλλάξεων και η έκφραση των μορίων ιστοσυμβατότητας.

    Ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες

    Υπάρχει ένας μεγάλος κατάλογος ανασυνδυασμένων πρωτεϊνών που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος για ανθρώπινη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων της ιντερλευκίνης 2 (IL-2), των ιντερφερονών (IFNs) και του GM-CSF.

    Η IL-2 αναγνωρίστηκε το 1976 ως αυξητικός παράγοντας για τα Τ λεμφοκύτταρα και αμέσως μετά ο Δρ. Rosenberg άρχισε να τη χρησιμοποιεί στην αντικαρκινική θεραπεία 250.251. Χρόνια αργότερα, το 1991, η IL-2 εγκρίθηκε από τον FDA για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του νεφρού και το 1998 για τη θεραπεία του μεταστατικού μελανώματος 251 .

    Η ιντερφερόνη (IFN) περιγράφηκε το 1957 από τους Isaacs και Lindenmann 252 . Η οικογένεια ιντερφερονών είναι η μεγαλύτερη οικογένεια κυτοκινών και ταξινομείται σε τρεις διαφορετικούς τύπους (I, II και III). Οι IFN τύπου Ι (συμπεριλαμβανομένων των IFN-α και IFN-β) παρουσιάζουν αρκετές μοριακές δράσεις που μπορεί να είναι πολύ σχετικές για χρήση στη θεραπεία μιας σειράς παθολογιών (όπως αυτοάνοσες ασθένειες και καρκίνοι) 253 . Το 1986, ο FDA ενέκρινε την ανθρώπινη IFN-α2a και IFN-α2b για ασθενείς με λευχαιμία τριχωτών κυττάρων και αργότερα για ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Από την αρχική τους χρήση, αυτά τα είδη ιντερφερόνης έχουν εγκριθεί για πολλές άλλες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ηπατίτιδας Β και C, του λεμφώματος, του προχωρημένου μελανώματος και ως ανοσοενισχυτικά μαζί με άλλες θεραπείες για διάφορους τύπους καρκίνων 254.255.

    Μια άλλη κυτοκίνη είναι η GM-CSF, η οποία ενεργοποιεί την παραγωγή κοκκιοκυττάρων και μονοκυττάρων από μυελοειδείς προγόνους του μυελού των οστών και έχει επιδείξει επικουρικά αντικαρκινικά αποτελέσματα 256,257. Άλλες κυτοκίνες, όπως IL-5, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18 και IL-21 258,259, δοκιμάζονται σε αρκετές κλινικές δοκιμές και αναμένεται ότι ορισμένες από αυτές, είτε μόνες τους ή σε συνδυασμό, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε μελλοντική αντικαρκινική θεραπεία.

    Άλλες ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες κυκλοφορούν ήδη στην αγορά, μερικές από τις οποίες προέρχονται από αντισώματα, με ορισμένα πλεονεκτήματα όπως μικρό μέγεθος, χαμηλή ανοσογονικότητα και γενική ευκολία παραγωγής. Παραδείγματα είναι η etanercept και η abatacept (CTLA-4 Ig), που εγκρίθηκαν από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων το 2000 και το 2007, αντίστοιχα. Η πρώτη είναι μια χιμαιρική πρωτεΐνη που φέρει το εξωτερικό τμήμα του υποδοχέα του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF) που συνδέεται με την περιοχή Fc IgG, η οποία συλλαμβάνει τον διαλυτό TNF για να εμποδίσει τις φλεγμονώδεις επιδράσεις του 260 . Το τελευταίο παράδειγμα είναι μια πρωτεΐνη σύντηξης που συνδυάζει το εξωκυτταρικό τμήμα του ανθρώπινου CTLA-4 και του IgG1 Fc. Το Abatacept είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας που αναστέλλει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία φλεγμονωδών ασθενειών όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα 261 .

    Κυτταρική ανοσοθεραπεία

    Φυσικά κύτταρα δολοφονίας (NK) και ενεργοποιούμενα από λεμφοκίνη (LAK) κύτταρα

    Τα κύτταρα φυσικού φονέα (ΝΚ) περιγράφηκαν στη δεκαετία του 1970 με βάση την ικανότητά τους να εξαλείφουν κύτταρα όγκου χωρίς προηγούμενη ευαισθητοποίηση, με διαφορές που παρατηρήθηκαν σε σύγκριση με συγκεκριμένα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα (τα οποία ενεργοποιούνται με βάση την αναγνώριση των κυττάρων-στόχων) 262,263. Το 1985, οι Piontek et al. ανέφερε ότι τα κύτταρα ΝΚ έχουν την ικανότητα να σκοτώνουν κατά προτίμηση κύτταρα που είχαν χάσει την έκφραση των μορίων κατηγορίας Ι του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας 264,265.

    Τα ενεργοποιημένα από λεμφοκίνη φονικά κύτταρα (LAK) είναι ένας ετερογενής πληθυσμός που περιλαμβάνει όχι μόνο NK αλλά και NKT και Τ κύτταρα, τα οποία μπορούν να δημιουργηθούν σε in vitro καλλιέργεια μονοπύρηνων κυττάρων περιφερικού αίματος (PBMCs) παρουσία IL-2 266. Ο Δρ. Rosenberg και οι συνεργάτες του πραγματοποίησαν μελέτες χρησιμοποιώντας αυτά τα κύτταρα παρουσία IL-2 (ανασκόπηση από Rosemberg 251). Αυτά τα κύτταρα LAK έδειξαν καλές αντινεοπλασματικές αποκρίσεις στο 22% των ασθενών με μελάνωμα που τα έλαβαν ως θεραπεία 250 . Ωστόσο, δευτερεύουσες επιδράσεις όπως η τοξικότητα του ήπατος και η επέκταση του πληθυσμού των Treg περιόρισαν τη θεραπευτική τους δράση. Οι ερευνητές άρχισαν να σχεδιάζουν νέα ανασυνδυασμένη IL-2 με ορισμένες μεταλλάξεις για να αποφύγουν την ενεργοποίηση του Tregs 267, συνδέοντάς το με πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) για να αυξήσουν τον χρόνο ημιζωής και την αποτελεσματικότητά του 268.

    Μια άλλη κυτοκίνη που περιγράφηκε αργότερα, η IL-15, έδειξε ομοιότητες με την IL-2 από πολλές απόψεις 269 και είχε μερικά μοναδικά πλεονεκτήματα, όπως η ικανότητα να ενεργοποιεί ΝΚ και κυτταροτοξικά Τ κύτταρα (Tc) αλλά όχι Tregs. Η IL-15 χρησιμοποιείται σε διαφορετικές εκδόσεις (μόνο, ως ετεροδιμερές με υποδοχέα IL-15/IL15Ra ή IL15Rα IgFc, ή σε σύμπλοκο αγωνιστή με ALT-803) 269 και σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες σε αρκετές κλινικές δοκιμές (παραδείγματα: NCT01021059, NCT03905135 και NCT03759184).

    Πιο πρόσφατα, οι ερευνητές έχουν επικεντρώσει την προσοχή τους σε άλλες κυτοκίνες και συνδυασμούς (όπως IL-15, IL-12 και IL-18) 270 , οι οποίοι είναι σε θέση να ενεργοποιούν κύτταρα ΝΚ in vitro και να επάγουν καλές αποκρίσεις σε ζωικά μοντέλα. Σε ορισμένες κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, έχει παρατηρηθεί ύφεση για ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία 271.272, γεγονός που διευρύνει τις επιλογές για τη χρήση των ΝΚ κυττάρων στη θεραπεία αυτής της παθολογίας.

    Οι ιδιότητες των κυττάρων ΝΚ αποκαλύπτουν την ευελιξία τους ως θεραπείες κατά των όγκων. Τα κύτταρα ΝΚ είναι ικανά να σκοτώνουν όγκους μέσω πολλών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της κυτταροτοξικότητας που προκαλείται από υποδοχείς, της κυτταροτοξικότητας που προκαλείται από αντισώματα (ADCC) και της απόπτωσης που προκαλείται από υποδοχείς θανάτου, αλλά εκκρίνουν επίσης κυτοκίνες όπως η ιντερφερόνη γάμμα που ενισχύουν την αντικαρκινική προσαρμοστική ανοσοαπόκριση . Η μεταβίβαση υιοθέτησης ΝΚ κυττάρων (είτε αυτόλογα είτε αλλογενή NKs) δοκιμάζεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές για αιματολογικές ασθένειες και συμπαγείς όγκους, και πολλές ερευνητικές ομάδες έχουν αναγνωρίσει τις δυνατότητές τους σε άλλες καταστάσεις, όπως η απόρριψη μοσχεύματος και η εγκυμοσύνη. ΝΚ κυτταρικές σειρές, κύτταρα ΝΚ που μοιάζουν με μνήμη και κύτταρα ΝΚ που προέρχονται από βλαστοκύτταρα είναι επιπλέον τύποι κυττάρων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για ανοσοθεραπεία όγκων 273 .

    Όσον αφορά άλλες κυτταρικές θεραπείες, τα ΝΚ κύτταρα ως υποκατάστατα των Τ κυττάρων για χρήση κατά τον μετασχηματισμό με έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντισωμάτων (CAR) διερευνώνται (βλ. παρακάτω).

    Δενδριτικά κύτταρα

    Ο Paul Langerhans αναγνώρισε δενδριτικά κύτταρα στο ανθρώπινο δέρμα το 1868 274, αλλά αυτά τα κύτταρα ονομάστηκαν μόλις το 1973 από τον Δρ. με μακριές προεκτάσεις, μοιάζει με αυτό των νευρωνικών δενδριτών 275 . Στον άνθρωπο, τα δενδριτικά κύτταρα λαμβάνονται από διαφορετικές πηγές που ποικίλλουν ως προς την προέλευση, την κατάσταση ωρίμανσης και την κατανομή των ιστών (δέρμα, λεμφοειδής ιστός, κυκλοφορούντα κύτταρα). Μεταξύ των κύριων τύπων δενδριτικών κυττάρων, τα πλασμοκυτταροειδή είναι τα συμβατικά μυελοειδή DC1 και DC2, προ-DC και δενδριτικά κύτταρα που προέρχονται από μονοκύτταρα. Στην επιδερμίδα, υπάρχουν τρεις τύποι: κύτταρα Langerhans (LC), κύτταρα που μοιάζουν με LC που προέρχονται από μονοκύτταρα και φλεγμονώδη δενδριτικά επιδερμικά κύτταρα (IDECS) 276 . Όπως υποδεικνύεται παραπάνω, τα DCs είναι κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο και είναι τα μόνα κύτταρα που είναι σε θέση να ενεργοποιήσουν παρελθόντα Τ λεμφοκύτταρα. Ένας υποπληθυσμός DC πραγματοποιεί επίσης μια διαδικασία γνωστή ως διασταυρούμενη παρουσίαση. Με αυτόν τον τρόπο, διευκολύνουν την ενεργοποίηση τόσο των βοηθητικών όσο και των κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων 277 . Εκτός από τη συμμετοχή τους στην ανοσολογική απόκριση, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε αντικαρκινικά θεραπευτικά εμβόλια 277,278.

    Είναι δυνατό να δημιουργηθεί ένας τύπος δενδριτικού κυττάρου που προέρχεται από μονοκύτταρα του αίματος παρουσία ενός μείγματος κυτοκινών στην καλλιέργεια 279 — μια διαδικασία που προκαλεί την επακόλουθη ωρίμανση και ενεργοποίησή τους παρουσία αντιγόνων όγκου (κυτταρολύματα, ανασυνδυασμένα ή καθαρισμένα αντιγόνα, πεπτίδια, RNA, DNA και ιικούς φορείς 280). Αυτά τα κύτταρα μπορούν επίσης να ληφθούν από αιμοποιητικά CD34 + προγονικά κύτταρα μυελού των οστών 281 . Άλλες πηγές, όπως τα κυκλοφορούντα ή τα δενδριτικά κύτταρα του δέρματος, είναι σχετικά σπάνια και ως εκ τούτου συνήθως δεν χρησιμοποιούνται.

    Μετά τη διαφοροποίησή τους και την ενεργοποίησή τους in vitro 278,282, τα DCs εκτίθενται σε αντιγόνα όγκου και εγχέονται πίσω στον ασθενή (είτε με έγχυση αίματος είτε εγχέονται σε περιοχές κοντά στους λεμφαδένες ή ακόμα και απευθείας σε αυτούς) για να φτάσουν στα δευτερεύοντα λεμφοειδή όργανα το συντομότερο δυνατό , οπότε μπορούν να παρουσιάσουν αντιγόνα στα Τ κύτταρα. Αυτή η προσέγγιση είναι ένας τύπος εξατομικευμένης θεραπείας και επομένως είναι δαπανηρή.

    Το πρώτο εγκεκριμένο εμβόλιο στο οποίο χρησιμοποιήθηκαν αυτόλογα δενδριτικά κύτταρα ήταν το Sipuleucel-T (Provenge) 283, το οποίο ήταν μια θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη ανθεκτική στην ορμονική θεραπεία. Η ανοσοθεραπεία με δενδριτικά κύτταρα δοκιμάζεται επί του παρόντος σε περισσότερες από 200 κλινικές δοκιμές για διάφορους όγκους: εγκέφαλο, πάγκρεας, μεσοθηλίωμα, μελάνωμα και πολλούς άλλους (αναγνωριστικά ClinicalTrials.gov: NCT01204684, NCT02548169, NCT0264983308, αντίστοιχα). Τα δεδομένα δείχνουν ότι η θεραπεία είναι καλά ανεκτή και έχει οδηγήσει σε αυξημένη επιβίωση ασθενών σε ορισμένες δοκιμές. Επιπλέον, έχουν επίσης παρατηρηθεί αποτελέσματα πλήρους ίασης και μερικής ύφεσης. Η έλλειψη αποτελεσματικότητας σε άλλες δοκιμές πιθανότατα οφειλόταν στην παρουσία ανοσοκατασταλτικών παραγόντων στο περιβάλλον του όγκου.

    Μια άλλη θεραπευτική χρήση των δενδριτικών κυττάρων περιλαμβάνει την πρόκληση ανοσοκαταστολής τους τόσο σε μεταμοσχεύσεις όσο και σε αυτοάνοσα νοσήματα 284 . Σε μια αυτοάνοση παθολογία όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας, η πρόθεση είναι να επιτευχθούν σταθερά ανεκτικά δενδριτικά κύτταρα που μπορούν να δράσουν έναντι ορισμένων αυτοαντιγόνων (όπως πεπτίδια μυελίνης) παρουσία βιταμίνης D3, δεξαμεθαζόνης ή άλλων παραγόντων 285 . Οι κλινικές δοκιμές Φάσης Ι έχουν γενικά δείξει καλή ανοχή σε αυτή τη θεραπεία χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες 286 .

    Ωστόσο, μεγαλύτερος έλεγχος αυτής της θεραπείας είναι απαραίτητος από πολλές απόψεις για να επιτευχθούν τα καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα 284 π.χ., ο τύπος των δενδριτικών κυττάρων και η ex νίνο διαφοροποίηση, τα αντιγόνα που χρησιμοποιούνται και η οδός ένεσης είναι σημαντικά ζητήματα.

    Γάμμα/δέλτα Τ κύτταρα (Tγ/δ)

    Τα ανθρώπινα Τ κύτταρα που εκφράζουν γ/δ TCR κύτταρα έχουν ενδιαφέρουσες ιδιότητες, συμπεριλαμβανομένης της ικανότητας να σκοτώνουν ένα ευρύ φάσμα κυττάρων όγκου. Τα πλεονεκτήματα αυτών των κυττάρων στη θεραπεία του καρκίνου βασίζονται στην ανεξαρτησία τους από την έκφραση MHC στα καρκινικά κύτταρα και στη σχετική αναισθησία τους σε ορισμένα μόρια αναστολέα (όπως το PD-1). Η αρχική κλινική εφαρμογή, με την αποδεκτή μεταφορά αυτόλογων κυττάρων Vδ2+ μετά από επέκταση ex vivo, έδειξε μόνο σποραδικές αποκρίσεις 287 και επί του παρόντος διεξάγονται διάφορες διερευνητικές μελέτες για την αύξηση της κλινικής θεραπευτικής τους χρήσης. Τα αλλογενή κύτταρα Vδ2+ διερευνώνται επίσης στη θεραπεία του καρκίνου, π.χ., χρησιμοποιούνται κατά των ανθεκτικών αιματολογικών κακοηθειών 288 και του προχωρημένου χολαγγειοκαρκίνου 289 .

    Ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs)

    Αν και η βάση της ανοσολογικής ρύθμισης προτάθηκε πριν από αιώνες, τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα περιγράφηκαν από τους Sakaguchi et al. ως φυσικά ρυθμιστικά Τ κύτταρα CD4+ CD25+ 290 που εξέφραζαν τον μεταγραφικό παράγοντα P3 του κιβωτίου κεφαλής (foxp3) 291 . Αργότερα, ταυτοποιήθηκαν επίσης επαγόμενα ή προσαρμοστικά ρυθμιστικά Τ κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων διαφορετικών υποσυνόλων που φέρουν αρκετούς φαινοτυπικούς δείκτες και εκφράζουν διάφορα προφίλ έκκρισης κυτοκίνης 292 . Όλοι αυτοί οι παράγοντες παίζουν κρίσιμους ρόλους στη διατήρηση της ανοσολογικής αυτοανοχής καταστέλλοντας τα αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα.

    Ο χειρισμός των Tregs για την επίτευξη θεραπευτικών αποτελεσμάτων είναι ένα πεδίο μεγάλου ενδιαφέροντος, τόσο λόγω της επέκτασης και ενεργοποίησής τους σε ασθένειες, όπως οι αλλεργικές και αυτοάνοσες ασθένειες, όσο και ως πιθανοί στόχοι για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου 293 .

    Λεμφοκύτταρα διείσδυσης όγκου (TILs)

    Τα λεμφοκύτταρα που διεισδύουν σε συμπαγείς όγκους ονομάζονται λεμφοκύτταρα διείσδυσης όγκου (TILs). Το 1957, οι Thomas και Burnet πρότειναν ότι το ανοσοποιητικό σύστημα εκτελεί ανοσοεπαγρύπνηση του όγκου, με τα λεμφοκύτταρα ως κύτταρα-φρουρούς που οδηγούν στην εξάλειψη των σωματικών κυττάρων που μετασχηματίζονται από αυθόρμητες μεταλλάξεις 294.295.

    Από τα τέλη της δεκαετίας του 1980, ο Δρ Rosenberg προσπαθεί να αποδείξει και να βελτιώσει την αποτελεσματική χρήση των TIL. Η διαδικασία ξεκινά με χειρουργική επέμβαση και απομόνωση των TIL από έναν όγκο, ακολουθούμενη από ενεργοποίηση TIL σε καλλιέργεια παρουσία κυτοκινών, κυτταρική επέκταση και, τέλος, επανέγχυση στον ασθενή. Από την έναρξή της, αυτή η θεραπεία έχει βελτιωθεί σημαντικά, με αύξηση των βέλτιστων αποκρίσεων από λιγότερο από 30% στο σημερινό 50–75%, σε ορισμένες περιπτώσεις. Αυτά τα υψηλότερα ποσοστά επιτυχίας οφείλονται, ειδικότερα, στην προηγούμενη προετοιμασία του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης της εξάντλησης των λεμφικών ιστών, για να αποφευχθεί η επέκταση των ρυθμιστικών κυττάρων 296, των μυελοειδών κατασταλτικών κυττάρων και άλλων κυττάρων που μπορούν να ανταγωνιστούν τα μεταφερόμενα TIL.

    Επί του παρόντος, υπάρχουν περισσότερες από 200 δοκιμές στις οποίες τα TIL χρησιμοποιούνται μόνα τους ή σε συνδυασμό με άλλες ανοσοθεραπείες σε αρκετούς όγκους, όπως μελάνωμα, μεταστατικός καρκίνος παχέος εντέρου, γλοιοβλάστωμα, καρκίνος παγκρέατος, καρκίνος του ήπατος και των χοληφόρων, ο καρκίνος των ωοθηκών και ο καρκίνος του μαστού. Αυτή η εξατομικευμένη θεραπεία έχει περιορισμούς, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο σε συμπαγείς όγκους και ο αριθμός και η ειδικότητα των TILs και ο τύπος του όγκου και το μικροπεριβάλλον καθιστούν δύσκολη την τυποποίηση αυτής της θεραπείας.

    Χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου (CAR)

    Δεδομένου ότι τα TIL περιλαμβάνουν μια ποικιλία Τ λεμφοκυττάρων με διαφορετικές ειδικότητες, το επόμενο βήμα ήταν να ληφθούν Τ κύτταρα ενός μόνο τύπου (μονοκλωνικά κύτταρα) που φέρουν έναν κλωνικό υποδοχέα ικανό να αναγνωρίζει αντιγόνα όγκου. Αυτή η προσπάθεια πραγματοποιήθηκε για πρώτη φορά σε ποντίκια και στη συνέχεια, το 2006, σε ανθρώπους με διαγονιδιακό TCR έναντι του αντιγόνου μελανώματος MART-1 297,298. Αυτοί οι τύποι υποδοχέων είναι γνωστοί ως tTCRs, αλλά η ικανότητά τους να αναγνωρίζουν αντιγόνα είναι περιορισμένη αφού μπορούν να αναγνωρίσουν μόνο τα πεπτίδια που παρουσιάζονται από κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο σε μόρια αυτο-ιστοσυμβατότητας.

    Αυτή η κατάσταση άλλαξε λόγω μιας από τις πιο πρόσφατες επαναστάσεις στην αντικαρκινική θεραπεία, την ανάπτυξη Τ λεμφοκυττάρων που φέρουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που βασίζεται σε ένα ειδικό αντίσωμα που κατευθύνεται σε ένα μόριο επιφάνειας στόχου 299.300. Αυτά τα τροποποιημένα Τ κύτταρα μπορούν να αναγνωρίσουν άμεσα τα καρκινικά κύτταρα χωρίς να απαιτείται επεξεργασία αντιγόνου ή παρουσίαση από επαγγελματικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο. Επιπλέον, το CAR περιλαμβάνει όλα τα απαραίτητα στοιχεία για την ενδοκυτταρική σηματοδότηση και την ενεργοποίηση βοηθητικών και κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων.

    Η θεραπεία με CAR αναπτύχθηκε από έναν από τους πρωτοπόρους της, τον Δρ. Carl June στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια στις Ηνωμένες Πολιτείες 300 , ο οποίος χρησιμοποίησε τροποποιημένα Τ λεμφοκύτταρα που έφεραν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου για να στοχεύουν CD19+ λευχαιμικά Β κύτταρα. Μετά από αλληλεπίδραση με κύτταρα CD19+, αυτά τα τροποποιημένα κύτταρα CAR T ενεργοποιήθηκαν και ήταν σε θέση να πολλαπλασιαστούν και να ασκήσουν κυτταροτοξικές λειτουργίες έναντι των κυττάρων-στόχων. Σε αυτή την περίπτωση, επηρεάστηκαν τόσο ο όγκος όσο και τα υγιή Β κύτταρα. Αν και ο μυελός των οστών συνεχίζει να παράγει Β λεμφοκύτταρα, σε περιπτώσεις σοβαρής Β λεμφοπενίας, είναι δυνατό να παρέχονται εξωγενείς ανοσοσφαιρίνες περιοδικά.

    Η όλη διαδικασία της τρέχουσας θεραπείας με κύτταρα Τ CAR ξεκινά με αιμοδοσία, από την οποία τα λεμφοκύτταρα καθαρίζονται και τροποποιούνται γενετικά in vitro από έναν ιικό φορέα, ο οποίος φέρει τα γονίδια που κωδικοποιούν τον υποδοχέα χιμαιρικού αντιγόνου. Τα κύτταρα επεκτείνονται παρουσία κυτοκινών σε καλλιέργεια και στη συνέχεια εγχέονται εκ νέου στον ασθενή. Αυτός ο τύπος κυτταρικής ανοσοθεραπείας εξατομικεύεται για κάθε ασθενή, με τα κύτταρα CAR T του/της να καταστρέφουν τελικά τον όγκο.

    Δεδομένου ότι εμφανίστηκε η πρώτη γενιά των CAR, δηλαδή ένας χιμαιρικός υποδοχέας που αποτελείται από ένα μεταβλητό θραύσμα μονής αλυσίδας ειδικό για αντι-CD19 συνδεδεμένο με μια διαμεμβρανική περιοχή και ενδοκυτταρική περιοχή σηματοδότησης του υποδοχέα των Τ κυττάρων (αλυσίδα CD3 ζ), οι ερευνητές άρχισαν να τροποποιούν το αρχικό σχέδιο. Έχουν αναπτυχθεί νέες γενιές CAR, συμπεριλαμβανομένης της υπομονάδας CD3 ζ μαζί με άλλους τομείς σηματοδότησης, όπως CD28, CD134, CD137 (4–1BB), CD27 και ICOS, ή συνδυασμοί (CD3 ζ, CD28 και CD134) 301 . στη δεύτερη και τρίτη γενιά των CAR για τη βελτίωση πολλών πτυχών, όπως η ενεργοποίηση, ο πολλαπλασιασμός και η επιβίωση των κυττάρων CAR T. Η τέταρτη γενιά των CAR δείχνει βελτιωμένα αντικαρκινικά αποτελέσματα μεταφέροντας πρόσθετα μόρια (όπως κυτοκίνες ή φάρμακα), βελτιώσεις στην ασφάλεια της θεραπείας με CAR T-cell μέσω της χρήσης γονιδίων αυτοκτονίας 301 και πολλών νέων σχεδίων, όπως τα διπλά CAR ή τα το λεγόμενο split universal and programmable (SUPRA) σύστημα CAR 302 .

    Εκτός από τα Τ κύτταρα, άλλοι τύποι κυττάρων, όπως κύτταρα ΝΚ, διερευνώνται τώρα για χρήση σε αντικαρκινικές αποκρίσεις 303 . Σε μια προσπάθεια να αποφευχθεί η χρήση εξατομικευμένης θεραπείας, οι ερευνητές εργάζονται τώρα σε καθολικές CAR που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε πολλούς διαφορετικούς ασθενείς χωρίς να προκαλούν το πρόβλημα της απόρριψης 304.305.306.307 .

    Τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα που προέκυψαν με αυτήν τη θεραπεία έχουν προκαλέσει το ενδιαφέρον των εταιρειών και ορισμένα παραδείγματα εμπορευματοποιημένα είναι διαθέσιμα, αν και πολλά περισσότερα «εσωτερικά» ή ακαδημαϊκά CAR βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές. Η θεραπεία με Τ-κύτταρα CAR σχεδιάστηκε αρχικά για χρήση κατά αιματολογικών καρκίνων (λευχαιμία και λεμφώματα), αλλά έχουν ανοίξει πολλές νέες ευκαιρίες για τη χρήση της κατά συμπαγών όγκων 308 , μολυσματικών ασθενειών (όπως ο HIV) 309 , αλλομεταμόσχευσης, αυτοάνοσων νοσημάτων 310 και σοβαρών αλλεργίες 311 . Η Κίνα και οι ΗΠΑ είναι οι κορυφαίες χώρες στην παραγωγή θεραπείας με CAR T-cell και πολυάριθμες κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη.

    Ανοσοθεραπεία για ασθενείς με COVID-19

    Η νόσος του κορωνοϊού 2019 (COVID-19), η οποία προκαλείται από το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-Cov-2), επηρεάζει εκατομμύρια ανθρώπους σε πολλές χώρες. Οι περισσότεροι από τους μολυσμένους ασθενείς (80-85%) είναι ασυμπτωματικοί ή έχουν ήπια συμπτώματα, αλλά η νόσος σε ορισμένους ασθενείς εξελίσσεται σε μέτρια ή σοβαρή ασθένεια που απαιτεί νοσηλεία σε μονάδες εντατικής θεραπείας λόγω αναπνευστικής δυσχέρειας, πολυοργανικής ανεπάρκειας και/ή άλλων παθολογίες και περισσότερα από μισό εκατομμύριο θανατηφόρες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί παγκοσμίως. Ο πιο ευάλωτος πληθυσμός περιλαμβάνει ηλικιωμένους ασθενείς και εκείνους με συννοσηρότητες όπως υπέρταση, διαβήτη και καρδιαγγειακά νοσήματα.

    Υπάρχουν διάφορες πτυχές της παθογένειας του COVID-19 που υποδηλώνουν υπερβολική αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος σε βαριά άρρωστους ασθενείς, με αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών όπως η IL-6, η IL-1 και άλλες (δημιουργώντας τη λεγόμενη «καταιγίδα κυτοκινών» ), μαζί με λεμφοπενία αίματος και εξάντληση των CD8 Τ και ΝΚ κυττάρων. Δεν έχουν ακόμη εντοπιστεί ειδικές θεραπείες για τη θεραπεία αυτών των ασθενών και δεν υπάρχουν ακόμη διαθέσιμα προληπτικά εμβόλια, αλλά ορισμένες ανοσοθεραπείες έχουν προταθεί ως συμπληρωματικές θεραπείες και ορισμένες από αυτές βρίσκονται επί του παρόντος σε διαφορετικές φάσεις κλινικών δοκιμών 312 .

    Οι ανοσοθεραπευτικές στρατηγικές περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

    Στόχευση φλεγμονωδών μορίων. Για την εξασθένιση της καταιγίδας κυτοκινών (υποδοχέας IL-6, IL-6, IL-1, GM-CSF, VEGF, κ.λπ.), προτείνονται μονοκλωνικά αντισώματα έναντι υποδοχέων και/ή κυτοκινών, ανταγωνιστές υποδοχέα και/ή αναστολείς.

    Παθητική ανοσοθεραπεία. Οι ασθενείς που μολύνθηκαν και ανάρρωσαν, αλλά ανέπτυξαν εξουδετερωτικά αντισώματα κατά του ιού SARS-Cov-2, μπορούν να δωρίσουν πλάσμα για τη θεραπεία ασθενών με σοβαρή/κρίσιμη κατάσταση. Ορισμένες αναφορές έχουν δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα σε χαμηλό αριθμό ασθενών που έλαβαν πλάσμα ανάρρωσης 313.314, αλλά δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα έως ότου αναλυθούν αρκετές τυχαιοποιημένες μελέτες και αναλυθούν περισσότεροι ασθενείς. Εκτός από τη χρήση πλάσματος ανάρρωσης, έχουν επίσης προταθεί θεραπεία με υπεράνοση σφαιρίνη ή μονοκλωνικά αντισώματα που στρέφονται κατά του ιού και οι κλινικές αναλύσεις βρίσκονται σε εξέλιξη.

    Ανοσοτροποποιητική θεραπεία. Οι ενδοφλέβιες ανοσοσφαιρίνες στοχεύουν στον αποκλεισμό της φλεγμονής και στην πρόληψη δευτερογενών λοιμώξεων 312 . Αυτή η προσέγγιση χρησιμοποιείται με επιτυχία σε περιπτώσεις συνδρόμου Kawasaki σε παιδιά.

    Κυτταρική ανοσοθεραπεία. Μέχρι σήμερα, έχει δοθεί πολύ λίγη προσοχή στην προσέγγιση της κυτταρικής ανοσοθεραπείας στις θεραπείες του COVID-19, αλλά αρκετές προσπάθειες μπορεί να περιλαμβάνουν τη χρήση Τ και ΝΚ κυττάρων ειδικών για τον SARS-Cov-2 για την ενεργοποίηση αντιιικών αποκρίσεων και αυτόλογων ή αλλογενών Tregs σε ρυθμίζουν τις φλεγμονώδεις διεργασίες.

    Μελλοντικές προκλήσεις στην ανοσοθεραπεία

    Η ανοσοθεραπεία έχει χρησιμοποιηθεί για αιώνες, αλλά μόνο τα τελευταία χρόνια αυτή η περιοχή επεκτάθηκε γρήγορα από πολλές απόψεις, κυρίως με τη χρήση διαλυτών στοιχείων (μονοκλωνικά αντισώματα και κυτοκίνες) και, πιο πρόσφατα, με κύτταρα του ανοσοποιητικού (κυτταρική ανοσοθεραπεία). Υπάρχουν πολλοί τομείς στους οποίους η ανοσοθεραπεία αντιμετωπίζει μια σειρά από προκλήσεις:

    Εμβόλια

    1. Οι ερευνητές εργάζονται για τη μείωση του αριθμού των ενέσεων χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμό εμβολίων. Αρκετά τρέχοντα εμβόλια περιέχουν συστατικά από 3-6 παθογόνα σε μία μόνο ένεση, και αυτά είναι σε θέση να παρέχουν επαρκή προστασία έναντι όλων αυτών των παθογόνων 315 .

    2. Οι ερευνητές αναπτύσσουν πιο σταθερά και ανθεκτικά εμβόλια.Οι βελτιώσεις στον χρόνο ημιζωής των εμβολίων, για παράδειγμα, με λυοφιλοποίηση, ενώ η διατήρηση της ανοσογονικότητας αναμένεται να μειώσει τα τρέχοντα προβλήματα, ιδίως εκείνα που εμπλέκονται στη μεταφορά των εμβολίων σε απομακρυσμένες περιοχές 316 . Από αυτή την άποψη, η νανοτεχνολογία μπορεί να βοηθήσει στο σχεδιασμό πιο σταθερών εμβολίων που οδηγούν σε αργή απελευθέρωση αντιγόνου και βελτιωμένη ανοσογονικότητα 317 .

    3. Οι ερευνητές εργάζονται σε εμβόλια που παρέχουν προστασία έναντι όλων των ορότυπων ενός συγκεκριμένου παθογόνου (καθολικού). Αυτό το αποτέλεσμα είναι ιδιαίτερα σημαντικό για παθογόνα με υψηλή μεταβλητότητα (όπως ο ιός της γρίπης). Οι ερευνητές σχεδιάζουν εμβόλια που μπορούν να προστατεύσουν από διάφορες παραλλαγές χρησιμοποιώντας κοινές περιοχές που μπορούν να προκαλέσουν προστατευτικές ανοσολογικές αποκρίσεις σε όλες ή τις περισσότερες από τις παραλλαγές 318 .

    4. Οι ερευνητές αναπτύσσουν εναλλακτικές οδούς χορήγησης (π.χ. από του στόματος, εισπνεόμενη, ενδορινική, δέρμα, ορθό, κόλπος) ως υποκατάστατα για ενδομυϊκές ή υποδόριες ενέσεις. Ένα από τα προβλήματα που πρέπει να λυθούν είναι η ανοσολογική ανοχή που αναπτύσσεται σε στοιχεία που χορηγούνται μέσω της στοματικής οδού, αλλά ορισμένα εμβόλια χορηγούνται ήδη αποτελεσματικά με αυτήν την οδό (όπως τα εμβόλια πολιομυελίτιδας, χολέρας, τυφοειδούς πυρετού και ροταϊού). Η ενδορινική οδός έχει επίσης αποδειχθεί αποτελεσματική για ορισμένα εμβόλια (εμβόλιο ρινικής γρίπης) και τα εμβόλια που χορηγούνται μέσω άλλων οδών βρίσκονται υπό διερεύνηση.

    5. Οι ερευνητές αναζητούν την έγκαιρη προστασία των νεογνών 319 . Τα νεογνά είναι πολύ επιρρεπή σε λοιμώξεις λόγω του ανώριμου ανοσοποιητικού τους συστήματος 320 . Επιπλέον, η προστασία που ασκείται από τα μητρικά αντισώματα που μεταφέρονται μέσω του πλακούντα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έναντι ορισμένων παθογόνων παραγόντων παρεμβαίνει στην ανάπτυξη της ανοσολογικής απόκρισης του ίδιου του νεογνού. Μεγαλύτερη γνώση σχετικά με τους τρόπους για την έγκαιρη ενεργοποίηση του ανώριμου ανοσοποιητικού συστήματος θα επιτρέψει την ανάπτυξη εμβολίων για νεογνά. Επιπλέον, η ανοσοποίηση εγκύων γυναικών μπορεί να βοηθήσει στην ενίσχυση της νεογνικής προστασίας έναντι πολλών παθογόνων 321 .

    6. Οι ερευνητές αναπτύσσουν νέα και πιο αποτελεσματικά εμβόλια. Αυτή η προσπάθεια είναι καθοριστική για πολύ διαδεδομένα παθογόνα όπως π.χ Μυκοβακτήρια της φυματίωσης, τον ιό HIV ή plasmodium falciparum. Αν και υπάρχουν θεραπείες ενάντια σε αυτά τα παθογόνα, τα περισσότερα δεν είναι θεραπευτικά—όπως στην περίπτωση της πρόληψης του HIV είναι ο καλύτερος τρόπος για να σταματήσει η εξάπλωσή τους.

    7. Οι ερευνητές εργάζονται για την αντιμετώπιση των αναδυόμενων πανδημιών. Στην περίπτωση νέων παθογόνων παραγόντων, όπως το SARS-Cov-2, που προκάλεσε πρόσφατο παγκόσμιο ξέσπασμα, απαιτούνται επειγόντως αποτελεσματικά εμβόλια 322 . Οι νέες τεχνολογίες για τα σκευάσματα και τις οδούς χορήγησης εμβολίων, ο εντοπισμός παραγόντων προστασίας που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό και οι τροποποιήσεις της κυβερνητικής ρυθμιστικής διαδικασίας και έγκρισης για εμβόλια για αναδυόμενα παθογόνα είναι προκλήσεις που πρέπει να αντιμετωπιστούν για να επιτευχθεί μια ταχεία διαδικασία εμβολιασμού για εστίες. Εκατοντάδες εμβόλια κατά του SARS-Cov-2 (χρησιμοποιώντας διαφορετικές στρατηγικές όπως ζωντανά εξασθενημένα ή απενεργοποιημένα παθογόνα, με βάση ιικούς φορείς, ιικό RNA, DNA, ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες, πεπτίδια, κ.λπ.) 323 βρίσκονται τώρα υπό ανάπτυξη και ορισμένα βρίσκονται σε κλινική δοκιμές. Ωστόσο, η ανάγκη ανάπτυξης ενός νέου εμβολίου σε σύντομο χρονικό διάστημα δεν πρέπει να αναιρεί τις βασικές αρχές της χρήσης εμβολιασμού: ασφάλεια και ανοσοποιητική προστασία.

    8. Οι ερευνητές εργάζονται σε γενετικά εμβόλια (RNA, DNA) επειδή έχουν μεγάλα πλεονεκτήματα, συμπεριλαμβανομένης της μη απαίτησης για την ανάπτυξη ενός παθογόνου. Τα γενετικά εμβόλια μπορούν να ληφθούν σε πολύ μικρότερο χρόνο, με πολύ πιο γρήγορες και ασφαλέστερες διαδικασίες παραγωγής και μπορούν να μεταφερθούν πολύ πιο εύκολα. Ωστόσο, η ανοσογονικότητα αυτών των εμβολίων πρέπει να βελτιωθεί και άλλα προβλήματα πρέπει να αποφευχθούν, όπως τα πιθανά επιβλαβή αποτελέσματα της ενσωμάτωσης αλληλουχιών εμβολίων στα κύτταρα 324 .

    9. Οι ερευνητές αναπτύσσουν ασφαλέστερα και ισχυρότερα ανοσοενισχυτικά. Πριν από πολλά χρόνια, το μόνο ανοσοενισχυτικό που εγκρίθηκε για εμβόλια ήταν το υδροξείδιο του αργιλίου (στυπτηρία), αλλά επί του παρόντος, αρκετά πρόσθετα κυκλοφορούν στην αγορά 325 . Η χρήση συνδετών που ενεργοποιούν την έμφυτη ανοσολογική απόκριση, όπως αυτοί που συνδέονται με TLR ή νανοδομές με επικουρικά αποτελέσματα, βρίσκεται επί του παρόντος υπό μελέτη.

    10. Οι ερευνητές ενισχύουν την εκπαιδευμένη ανοσία, μια νέα έννοια που σχετίζεται με την έμφυτη ανοσολογική μνήμη που περιγράφεται για τα κύτταρα ΝΚ (επέκταση) και τα μακροφάγα (επιγενετικές τροποποιήσεις). Η γνώση του τρόπου χειρισμού της εκπαιδευμένης ανοσίας θα επιτρέψει τον καλύτερο σχεδιασμό του εμβολίου και πιο αποτελεσματικές δευτερεύουσες απαντήσεις 326 .

    11. Οι ερευνητές επιδιώκουν να εξαλείψουν τις ασθένειες από τη γη. Η μεγαλύτερη πρόκληση, η εξάλειψη της νόσου είναι δυνατή βραχυπρόθεσμα για ορισμένα παθογόνα, όπως ο ιός της πολιομυελίτιδας. Πολύ λίγα περιστατικά πολιομυελίτιδας έχουν αναφερθεί πρόσφατα, και αυτές οι αναφορές προήλθαν μόνο από τρεις χώρες, επομένως, είναι εφικτό ότι αυτή η ασθένεια μπορεί να εξαλειφθεί στο εγγύς μέλλον.

    12. Η πρόοδος αμφισβητείται από το κίνημα κατά των εμβολίων. Παραδόξως, υπάρχουν άνθρωποι που αμφιβάλλουν για τα ευεργετικά αποτελέσματα των εμβολίων και θέτουν σε κίνδυνο την υγεία των παιδιών τους και της κοινωνίας γενικότερα 327 . Η αποτελεσματικότητα της κοινοτικής προστασίας που παρέχεται μέσω των εμβολιασμένων ατόμων διαταράσσεται από τον μειωμένο αριθμό των εμβολιασμένων ατόμων. Αυτή η μικρότερη κάλυψη επιτρέπει στα παθογόνα να μολύνουν τα πιο ευαίσθητα άτομα, όπως μικρά παιδιά, ηλικιωμένους ασθενείς και όσους δεν μπορούν να εμβολιαστούν λόγω ορισμένων παθολογιών ή επειδή υποβάλλονται σε θεραπεία ανοσοκαταστολής. Έτσι, ειδήσεις για την επιστροφή ασθενειών που είχαν σχεδόν ξεχαστεί, όπως ο τέτανος στην Ιταλία (το πρώτο κρούσμα μετά από 30 χρόνια), ο θάνατος ενός παιδιού στην Καταλονία από διφθερίτιδα ή η εκθετική αύξηση των κρουσμάτων ιλαράς (ήδη υπολογίζονται σε χιλιάδες ) σε όλο τον κόσμο 328 , θα πρέπει να κάνει τους γονείς να σκεφτούν προσεκτικά τους κινδύνους από τη μη προστασία των παιδιών με εμβόλια. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (https://www.who.int/topics/vaccines/en/) υποστηρίζει ότι τα κινήματα κατά των εμβολίων μπορούν να αναστρέψουν όλα τα επιτεύγματα μέχρι στιγμής σε αυτόν τον τομέα και ανέφερε αυτό το ζήτημα ως μία από τις κύριες προκλήσεις να επιλυθεί. Η αντιμετώπιση του αντιεμβολιαστικού κινήματος απαιτεί μια συντονισμένη προσπάθεια επαγγελματιών για την επαρκή ενημέρωση των γονέων και ίσως άλλα είδη καταναγκαστικών μέτρων που ήδη εφαρμόζουν ορισμένες χώρες (οικονομικά πρόστιμα, άρνηση πρόσβασης σε δημόσια βοήθεια σε μονάδες παιδικής μέριμνας, αφαίρεση άδειας ταξιδιού/διαβίωσης σε ορισμένες χώρες, νέοι νόμοι, και ούτω καθεξής).

    Αντισώματα και κυτοκίνες

    Η ανοσοθεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα ήταν μια πραγματική επανάσταση για πολλές παθολογίες, όπως και η χρήση ορισμένων κυτοκινών και ανασυνδυασμένων πρωτεϊνών σύντηξης. Προβλέπεται λοιπόν ότι αυτές οι προσεγγίσεις μπορεί να έχουν λαμπρό μέλλον και οι ρυθμιστικοί φορείς αναμένεται να εγκρίνουν πολλές περισσότερες θεραπείες που βασίζονται σε mAb τα επόμενα χρόνια, ειδικά δεδομένων των καλών αποτελεσμάτων που επιτεύχθηκαν στις κλινικές δοκιμές. Τα πλήρη αντισώματα ή αυτά που τροποποιήθηκαν για να αυξήσουν τη λειτουργικότητά τους ή να μειώσουν την ανοσογονικότητά τους, συνδυασμοί αντισωμάτων και κυτοκινών, θραύσματα αντισωμάτων κ.λπ., είναι μερικές μόνο από τις πολλές δυνατότητες αυτού του τύπου προϊόντος, που θα επεκτείνουν το φάσμα των θεραπευτικών επιλογών.

    Ένα από τα κύρια προβλήματα σχετικά με τη χρήση αντισωμάτων στη θεραπεία, ειδικά στον καρκίνο, βασίζεται στη συχνά απρόβλεπτη αποτελεσματικότητά τους. Παρατηρείται μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την ύφεση και τα διαρκή κλινικά οφέλη μεταξύ των ασθενών (για παράδειγμα, στις αντινεοπλασματικές αποκρίσεις από αντισώματα που κατευθύνονται στους αναστολείς των σημείων ελέγχου). Έτσι, η κύρια πρόκληση είναι να κατανοήσουμε τις καταστάσεις στις οποίες ένα αντίσωμα θα έχει το επιθυμητό αποτέλεσμα. Είναι σημαντικό να βρεθούν επικυρωμένοι βιοδείκτες (με προγνωστική ή/και προγνωστική αξία) που μπορούν να βοηθήσουν στη διαστρωμάτωση ή την επιλογή ασθενών για την καλύτερη ανοσοθεραπεία. Απαιτείται επίσης καλύτερη κατανόηση της ετερογένειας του όγκου, της αντοχής σε ορισμένα φάρμακα και των ανοσοκατασταλτικών μικροπεριβάλλοντων 329 . Μια εις βάθος ανοσολογική μελέτη, μαζί με μια εξατομικευμένη προσέγγιση, είναι σίγουρα ο τρόπος για τη βελτίωση της επιτυχίας αυτών των τύπων θεραπειών.

    Σε συνδυασμό με συμβατικές θεραπείες (ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία και χειρουργική επέμβαση), άλλα ανοσοθεραπευτικά φάρμακα ή κυτταρικές ανοσοθεραπείες μπορούν επίσης να βοηθήσουν στη μεγιστοποίηση της αποτελεσματικότητας αυτής της ανοσοθεραπείας, αλλά η αύξηση της τοξικότητας θα είναι άλλη μια πρόκληση.

    Παθογόνα

    Η χρήση ογκολυτικών ιών (OVs), βακτηριοφάγων που μολύνουν επιλεκτικά βακτήρια, τροποποιημένων παθογόνων για εμβόλια ή για ανοσοενεργοποίηση κατά του όγκου και ο χειρισμός/τροποποίηση της μικροχλωρίδας είναι μερικές από τις θεραπείες που εξετάζονται.

    Τα OV έχουν σχεδιαστεί για να σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα και να ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα έναντι αυτών των κυττάρων. Ωστόσο, πολλά από τα OV έχουν δείξει περιορισμένα θεραπευτικά αποτελέσματα όταν εφαρμόζονται σε μονοθεραπεία, επομένως, απαιτείται πολύ περισσότερη δουλειά για τη βελτίωση των συστηματικών αντικαρκινικών τους επιδράσεων και την αποφυγή της εξασθένησης του ιού, η οποία περιορίζει την αναπαραγωγή του ιού. Αρκετά εμπόδια, όπως η χαμηλή παροχή και εξάπλωση του ιού, η αντοχή στη θεραπεία και η αντιική ανοσία, έχουν παρατηρηθεί 330 . Έτσι, οι κύριες προκλήσεις με τους ογκολυτικούς ιούς αντιμετωπίζονται με τη βελτίωση της αντινεοπλασματικής αποτελεσματικότητάς τους, συμπεριλαμβανομένης της βελτιστοποίησης της ιικής παροχής, της ανάπτυξης OV που έχουν σχεδιαστεί για να ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα (π.χ. απελευθερώνοντας κυτοκίνες) και τη χρήση τους ως επικουρικές θεραπείες ή σε συνδυασμό με άλλους ανοσοθεραπευτικούς παράγοντες, όπως ανοσοτροποποιητές 331 .

    Όσον αφορά τον χειρισμό της μικροχλωρίδας του εντέρου ως θεραπευτική προσέγγιση, η μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για υποτροπιάζουσες Clostridium difficile λοίμωξη 332 και τώρα διερευνάται για άλλες ενδείξεις, όπως φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και καρκίνο. Μερικές από τις προκλήσεις που αντιμετωπίζει η μεταμόσχευση μικροβιώματος είναι η έλλειψη ακριβούς γνώσης για το πλήρες μικροβίωμα και τους μηχανισμούς δράσης που εμπλέκονται στη θεραπευτική του ικανότητα, η μεγάλη μεταβλητότητα της αποτελεσματικότητάς του και οι εξωτερικοί παράγοντες που το επηρεάζουν. Περισσότερες μελέτες επικεντρώνονται στην κατανόηση του τρόπου χειρισμού βακτηριακών αποικιών, στην ανακάλυψη θεραπευτικών μορίων, διαγωνισμούς θρεπτικών συστατικών κ.λπ., που απαιτούνται για την επιτυχή εφαρμογή. Ο καλύτερος τύπος θεραπείας (είτε μεμονωμένος είτε ο συνδυασμός βακτηρίων) είναι επίσης υπό συζήτηση, μαζί με το πώς να φτάσετε στην αγορά μετατρέποντας αυτήν την εξατομικευμένη θεραπεία σε προϊόντα εμπορικής κλίμακας. Η ασφάλεια και οι πιθανές δυσμενείς μακροπρόθεσμες επιπτώσεις αξιολογούνται επίσης.

    Άλλα συστατικά (νανοϋλικά και μικρά μόρια)

    Νανοϋλικά. Για να λάβετε έγκριση για τη χρήση άλλων στοιχείων από αρχικά πεδία, όπως η χρήση διαφορετικών τύπων νανοδομών, είτε μόνες τους είτε σε συνδυασμό με άλλες ανοσοθεραπείες, είναι σημαντικό να επιλυθούν ορισμένα ζητήματα. Στην περίπτωση της χρήσης νανοσωματιδίων, η καλύτερη κατανόηση της αλληλεπίδρασης μεταξύ νανοϋλικών και βιολογικών μέσων βιοκατανομής νανοσωματιδίων, του μεταβολισμού και της βιοσυμβατότητας και της αναπαραγωγιμότητας της σύνθεσης και της κλιμακούμενης παραγωγής νανοϋλικών είναι μεταξύ των ζητημάτων που πρέπει να αντιμετωπιστούν.

    Μικρά μόρια. Η μεγαλύτερη γνώση πολλών μορίων που εμπλέκονται στο ανοσοποιητικό σύστημα έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών παραγόντων, οι οποίοι έχουν συντεθεί με την παραδοσιακή χημεία και εμποδίζουν ή ενεργοποιούν την ενδοκυτταρική σηματοδότηση. Το χαμηλό κόστος παραγωγής αυτών των μορίων, μαζί με την κλιμάκωση και την αναπαραγωγιμότητα των παρτίδων μικρών μορίων, έχει προσελκύσει την προσοχή των φαρμακευτικών εταιρειών που ενδιαφέρονται για μια ολόκληρη σειρά νέων ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων. Η καλύτερη κατανόηση του μηχανισμού δράσης των φαρμάκων που βασίζονται σε μικρά μόρια και η απόδειξη ότι προσφέρουν υψηλότερη αποτελεσματικότητα από τις υπάρχουσες θεραπείες, είτε σε μονοθεραπεία είτε σε συνδυαστική θεραπεία, είναι προκλήσεις που αντιμετωπίζουν όσοι επιδιώκουν να δημιουργήσουν νέους τύπους μορίων στόχευσης.

    Κυτταρική ανοσοθεραπεία

    Μέχρι σήμερα, η κυτταρική ανοσοθεραπεία είναι μια εξατομικευμένη θεραπεία με υψηλό κόστος παραγωγής και απαιτεί τη συμμετοχή πολυεπιστημονικών ομάδων στα νοσοκομεία. Μια πραγματική πρόκληση στον τομέα της κυτταρικής ανοσοθεραπείας είναι η απόκτηση καθολικών κυτταρικών θεραπειών που δεν είναι διαθέσιμα στο ράφι για να αντικαταστήσουν αυτές που γίνονται επί του παρόντος κατά παραγγελία με πολύ εξατομικευμένο τρόπο. Η ανάπτυξη καθολικών κυττάρων, για παράδειγμα, στην περίπτωση της θεραπείας με Τ-κύτταρα CAR, θα αύξανε τον αριθμό των ασθενών που θα μπορούσαν να επωφεληθούν από αυτή τη θεραπεία μειώνοντας έτσι το κόστος.

    Άλλες προκλητικές πτυχές της κυτταρικής ανοσοθεραπείας είναι η απειλητική για τη ζωή τοξικότητα της επαγόμενης και η έλλειψη επίδρασής τους σε συμπαγείς όγκους, η οποία οφείλεται κυρίως στο ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον του όγκου. Αυτή η προσέγγιση απαιτεί νέες στρατηγικές για να ξεπεραστούν αυτές οι δυσκολίες. Εκτός από τον καρκίνο, η κυτταρική ανοσοθεραπεία έχει μακρά ιστορία χρήσης κατά της αυτοάνοσης, των μολυσματικών ασθενειών, των αλλεργιών και της απόρριψης μεταμοσχεύσεων. Είναι επίσης σημαντικό να βρεθούν βιοδείκτες για την πρόγνωση/πρόβλεψη που μπορούν να βοηθήσουν στη βελτιστοποίηση αυτής της μεθόδου. Άλλες θεραπείες που περιλαμβάνουν τη χρήση ενεργοποιημένων κυττάρων ΝΚ, λεμφοκυττάρων που διεισδύουν στον όγκο, εμβολιασμού με δενδριτικά κύτταρα κ.λπ., έχουν μερική κλινική επιτυχία. Παρόμοια με άλλες θεραπείες, αυτές οι προσεγγίσεις απαιτούν περαιτέρω μελέτη, αλλά είναι εφικτό να γίνουν πραγματικότητα στο εγγύς μέλλον.


    Όλες οι διαφορές μεταξύ των εμβολίων COVID-19, συνοψίζονται σε έναν απλό πίνακα που μπορείτε να πάρετε στο ραντεβού εμβολιασμού σας

    Τα εμβόλια κατά του κορωνοϊού είναι η οδός διαφυγής του κόσμου από μια πανδημία που έχει κλείσει σχολεία, καθηλώνει πτήσεις και έχει αφήσει εκατομμύρια νεκρούς.

    Τα εμβόλια από τα Moderna, Pfizer-BioNTech, AstraZeneca-Oxford University και Johnson & Johnson έχουν εγκριθεί στη Δύση. Στις Η.Π.Α., όλα έχουν εγκριθεί εκτός από αυτά της AstraZeneca. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, όλα αυτά έχουν λάβει άδεια.

    Κάθε ένα δίνεται ως βολή στον μυ του άνω βραχίονα.

    Μπορεί να μην έχετε τη δυνατότητα να επιλέξετε ποιο εμβόλιο κατά του COVID-19 θα λάβετε, αλλά και τα τέσσερα προσφέρουν κάποια προστασία έναντι σοβαρής ασθένειας, επομένως η συμβουλή είναι να πάρετε ένα εάν σας το προσφέρουν.

    Για τα εμβόλια δύο δόσεων, θα πρέπει να κάνετε δύο δόσεις του ίδιου, όπου είναι δυνατόν.

    Μιλήστε με το γιατρό σας εάν είστε έγκυος, θηλάζετε, έχετε μια συγκεκριμένη ιατρική πάθηση ή παίρνετε φάρμακα —ειδικά εάν αραιώνουν το αίμα σας ή επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σας σύστημα. Οι ειδικοί είπαν ότι τα εμβόλια για τον COVID-19 δεν θα σας κάνουν υπογόνιμους. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να ξεκινήσουν μέσα σε μία ή δύο ημέρες και πρέπει να υποχωρήσουν μέσα σε λίγες ημέρες.

    Μια σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τα εμβόλια του AstraZeneca και της Johnson&Johnson για τον COVID-19 περιλαμβάνει ασυνήθιστους θρόμβους αίματος. Θα πρέπει να αναζητήσετε επείγουσα ιατρική βοήθεια εάν έχετε επίμονο ή σοβαρό πονοκέφαλο που διαρκεί περισσότερο από τρεις ημέρες. Άλλα συμπτώματα που πρέπει να προσέξετε περιλαμβάνουν: δύσπνοια, πόνο στο στήθος, επώδυνα άκρα και πόνο στην κοιλιά.

    Φτιάξαμε έναν πίνακα που σας δίνει τις βασικές πληροφορίες για κάθε λήψη, είτε έχετε κλείσει ένα ραντεβού είτε όχι. Κάντε κύλιση προς τα κάτω για να το δείτε.


    Εμβόλια Insights

    Ανάπτυξη εμβολίων γρήγορα και με ασφάλεια

    Ένα διαδραστικό εργαλείο από τους ειδικούς μας στα εμβόλια που διερευνά τον τρόπο με τον οποίο αναπτύσσεται ένα εμβόλιο και τις διαφορές μεταξύ ενός τυπικού χρονοδιαγράμματος και ενός επιταχυνόμενου χρονοδιαγράμματος.

    Johns Hopkins International Vaccine Access Centre

    Το VIEW-hub είναι ένα διαδραστικό εργαλείο που είναι διαθέσιμο στο κοινό που εμφανίζει ενημερωμένες πληροφορίες σχετικά με τα χαρακτηριστικά του εμβολίου και την εισαγωγή και χρήση του εμβολίου παγκοσμίως. Τα εμβόλια περιλαμβάνουν το COVID-19 καθώς και πολλά παιδικά εμβόλια σε προγράμματα συνήθους ανοσοποίησης.


    Γκράχαμ Χατφούλ

    Mycobacterium tuberculosis σκοτώνει περισσότερους ανθρώπους από οποιονδήποτε άλλο μεμονωμένο μολυσματικό παράγοντα. Εφόσον υπάρχουν διαθέσιμα αντιβιοτικά και το εμβόλιο BCG χρησιμοποιείται ευρέως, γιατί δύο εκατομμύρια άνθρωποι πεθαίνουν κάθε χρόνο από φυματίωση; Η απάντηση, εν μέρει, είναι ότι πραγματικά δεν καταλαβαίνουμε αυτό το περίεργο βακτήριο ή ποια μέρη των γενετικών του οδηγιών το καθιστούν ένα τόσο θανατηφόρο παθογόνο. Στο επίκεντρο των στρατηγικών μας για την κατανόηση της γενετικής των μυκοβακτηρίων βρίσκονται οι μυκοβακτηριοφάγοι - ιοί που μολύνουν τα μυκοβακτηρίδια. Αυτά είναι εύκολο να αναπτυχθούν και να χειριστούν και προσφέρουν πλεονεκτήματα σε σχέση με την εργασία με τα βραδέως αναπτυσσόμενα μυκοβακτήρια (όπως π.χ. Μ. tuberculosis) που μπορεί να χρειαστεί έως και ένα μήνα για να δημιουργηθεί μια αποικία σε μια πλάκα άγαρ. Οι φάγοι είναι επίσης πλούσιες πηγές πιθανών γενετικών και μοριακών εργαλείων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη μελέτη - και την τροποποίηση - των βακτηριακών ξενιστών τους.

    Εδώ είναι μόνο μια γεύση από μερικές από τις τρέχουσες μελέτες που πραγματοποιούνται στο εργαστήριο:

    Εξερεύνηση βακτηριδίωνhage genomics. Σε συνεργασία με τον Δρ. Χέντριξ, έχουμε πρωτοστατήσει σε μια πρωτοβουλία για την κατανόηση της ποικιλομορφίας και της εξέλιξης του ιού. Η ιδιαίτερη εστίασή μας είναι στον γονιδιωματικό χαρακτηρισμό των μυκοβακτηριοφάγων και έχει προσδιοριστεί μια συλλογή από περίπου 250 πλήρεις αλληλουχίες γονιδιώματος. Πολλοί από αυτούς τους φάγους απομονώθηκαν και αλληλουχήθηκαν μέσω τριών προγραμμάτων στα οποία η ανακάλυψη φάγων και η γονιδιωματική είναι μια πλατφόρμα για την ενοποίηση των επιστημονικών και εκπαιδευτικών αποστολών μας. Πρόκειται για το πρόγραμμα Pittsburgh Phage Hunters Integrating Research and Education (PHIRE), το πρόγραμμα Howard Hughes Medical Institute Science Education Alliance Phage Hunters Advancing Genomics and Evolutionary Science (HHMI SEA-PHAGES) και ένα Πανεπιστήμιο KwaZulu-Natal και KwaZulu-Nalat Research σε εργαστήριο TB and HIV (UKZN/K-RITH). Αυτές οι μελέτες όχι μόνο παρείχαν πολύτιμες γνώσεις για την ποικιλομορφία και την εξέλιξη των φάγων, αλλά παρουσιάζουν μια πλούσια και εύκολα προσβάσιμη δεξαμενή γενετικής και μηχανιστικής καινοτομίας για περαιτέρω μελέτη. Μια βάση δεδομένων γονιδιωματικών πληροφοριών μυκοβακτηριοφάγου είναι διαθέσιμη στη διεύθυνση http://www.phagesdb.org.

    Εκμετάλλευση μυκοβακτηριοφάγων. Ανατέμνουμε τους μυκοβακτηριοφάγους για να κατανοήσουμε τους λειτουργικούς ρόλους των χιλιάδων γονιδίων που έχουμε εντοπίσει και να προσδιορίσουμε εάν και πότε εκφράζονται και πώς ρυθμίζεται αυτή η έκφραση. Εκμεταλλευόμαστε αυτές τις πληροφορίες για να αναπτύξουμε εργαλεία και προσεγγίσεις που όχι μόνο δημιουργούν νέα εργαλεία για γενετικό χειρισμό για τη φυματίωση, αλλά και για να επιτύχουμε πρόοδο στη διάγνωση, την πρόληψη και τη θεραπεία της νόσου.

    Ανασυνδυασμός ειδικής τοποθεσίας. Πολλοί, αν όχι οι περισσότεροι από τους μυκοβακτηριοφάγους που έχουμε καθορίσει την αλληλουχία τους, ενσωματώνουν το DNA τους στο χρωμόσωμα του ξενιστή (και μπορούν επίσης να τους αποκόψουν). Μελετάμε τον μηχανισμό του τοπικού ανασυνδυασμού που προκαλείται από την ιντεγκράση με κύρια εστίαση του ρεύματος στις ιντεγκράσες σερίνης. Μας ενδιαφέρει εν μέρει να κατανοήσουμε πώς καθορίζεται η ανασυνδυαστική κατευθυντικότητα στα συστήματα ολοκλήρωσης φάγων.

    Εργαλεία - Γενετικά και Κλινικά. Η μελέτη των μυκοβακτηρίων και των φάγων τους έχει μεγάλες δυνατότητες για την ανάπτυξη νέων εργαλείων για τη γενετική τους αλλά και για μια πιο άμεση κλινική εμπλοκή. Δύο συστήματα που έχουμε εμπλακεί στην ανάπτυξη είναι τα πολυδύναμα ανασυνδυασμένα εμβόλια BCG και οι φάγοι αναφοράς Luciferase, αλλά υπάρχουν πολλές πρόσθετες στρατηγικές που αναμένουν περαιτέρω ανάπτυξη!


    Συνολικές δόσεις ανά 100 άτομα

    Αναβαθμίστε το πρόγραμμα περιήγησής σας για να δείτε το πλήρες διαδραστικό

    Αυτές οι πληροφορίες ενημερώνονται τακτικά, αλλά ενδέχεται να μην αντικατοπτρίζουν τα πιο πρόσφατα σύνολα για κάθε χώρα. Οι συνολικοί εμβολιασμοί αναφέρονται στον αριθμό των δόσεων που χορηγήθηκαν και όχι στον αριθμό των ατόμων που εμβολιάστηκαν. Είναι δυνατό να υπάρχουν περισσότερες από 100 δόσεις ανά 100 πληθυσμό, καθώς ορισμένα εμβόλια απαιτούν δύο δόσεις ανά άτομο.

    Πηγή: Our World in Data, ONS, πίνακας ελέγχου gov.uk

    Τελευταία ενημέρωση: 2 Ιουλίου 2021, 12:50 BST


    Δες το βίντεο: Ένζυμα - βιολογικοί καταλύτες (Φεβρουάριος 2023).